أدوية الخصوبة

التقنيات الرئيسية التي تنطوي على معالجة الخصوبة عند الإناث هي:

• تحريض الإباضة، ويكون بهدف إنتاج جريب أو اثنين للإخصاب عن طريق الاتصال الجنسي أو التلقيح الاصطناعي
• فرط تنبيه المبيض المنضبط، والذي يعد بشكل عام جزءًا من الإخصاب في المختبر(الإلقاح الصناعي)، والهدف بشكل عام هو تطوير جريبات متعددة(على النحو الأمثل بين 11 و14 جريب حويصلي بقياس 2-8 مم في القطر)، متبوعًا باستخراج البويضات عبر المهبل، وحضانة مشتركة مع النطاف، متبوعة بنقل جنينين كحد أقصى في المرة الواحدة.[4]
• تحريض النضج النهائي للجريبات، وذلك يجعلنا نتنبأ بالوقت المتوقع للإباضة.

يمكن استخدام الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH) أو أي ناهض للهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية "gonadotropin-releasing hormone agonist" (مثل دواء ليوبرورلين) بالاشتراك مع الهرمون الملوتن (LH) باستخدام مضخة التسريب لمحاكاة الإنتاج الداخلي للهرمون GnRH.

تحفز موجهة الغدد التناسلية "GNRH" إطلاق الهرمون الملوتن LH والهرمون المنبه للجريب FSH  من الفص الأمامي الغدة النخامية في الجسم.

هذه الطريقة من المعالجة لمجموعة محددة من النساء اللواتي يعانين من العقم والتي تؤدي نتائجها إلى حدوث الإباضة في 90% من الحالات وحدوث الحمل في 80 % أو أكثر من الحالات.

مضادات الأستروجين (Antiestrogens) تمنع آثار هرمون الإستروجين وتثبط عمله، والتي تشمل مُعَدِّلات مستقبلات الإستروجين الإنتقائية (SERM) و مثبطات الأروماتاز.

محور الوطاء - الغدة النخامية - الغدد التناسلية في الإناث، حيث يمارس الأستروجين ردود فعل سلبية بشكل رئيسي على إفراز هرمون FSH من الغدة النخامية.

عقار كلوميفين (Clomiphene) هو مُعدِّل انتقائي لمستقبلات هرمون الاستروجين (SERM).[5] وهو أكثر أدوية الخصوبة استخدامًا.[6] تشمل الأدوية الأخرى في هذه الفئة: عقار تاموكسيفين و رالوكسيفين، على الرغم من أن كليهما ليس بنفس فعالية عقار كلوميفين وبالتالي فهما أقل استخدامًا لأغراض الخصوبة.[7] يتم استخدامها في تحريض الإباضة عن طريق تثبيط التلقيم الراجع السلبي لهرمون الاستروجين في منطقة (تحت المهاد) الوطاء(hypothalamus). نظرًا لهذا التثبيط ،سيقوم الوطاء بإفراز GnRh والذي بدوره يحفز الفص الأمامي للغدة النخامية على إفراز LH و FSH مما يساعد في إحداث الإباضة.

بين 60 و 85% من النساء، ومعظمهن مصابات بمتلازمة المبيض المتعدد الكيسات (PCOS)، تطورت لديهن الإباضة استجابةً للكلوميفين بمعدل حمل تراكمي من 30 إلى 40٪.[8][9][10]

مثبطات الأروماتاز (الليتروزول بشكل عام) Letrozole، بالرغم من أنها تستخدم في معالجة سرطان الثدي في المقام الأول إلا أنها تستخدم أيضا في تحريض الإباضة. وهي من المعالجات الشائعة لعلاج الخصوبة عند النساء اللواتي يعانين من مبيض متعدد الكيسات Pco.

التحليل الشمولي بطريقة meta-analysis بيّن ارتفاع معدلات الولادات الحية لمريضات ال Pco المعالجات بالليتروزول مقارنة بالمعالجات بالكلوميفين.[11]

وعلى كل حال، يبقى استخدام الليتروزول في تحريض الإباضة هو استخدام لغرض غير الذي تم تصنيعه لأجله(علاج سرطان الثدي).

موجهات الغدد التناسلية (Gonadotropins) هي هرمونات بروتينية تحفز الغدد التناسلية (الخصيتين والمبيضين).

بالنسبة للأدوية، يمكن استخلاصها من البول عند النساء بعد سن اليأس أو تصنيعها باستخدام تقنيات الهندسة الوراثية والتَّأّشُّب الجرثومي. وأمثلة عن Fsh المأشوب: فولستيم "Follistim" و غونل إف "gonal F"، بينما كمثال عن LH المأشوب: لوفرس "Luveris".

يستخدم FSH المأشوب ونظائر الFSH بشكل أساسي في فرط استثارة المبيض المنضبط OHSS بالإضافة إلى تحريض الإباضة.[12]

كان هناك بعض الجدل حول النوع المأشوب من Fsh والنوع المستخرج منه، من حيث أيهما أكثر فعالية في تحريض الإباضة. وعلى كل حال، في دراسة للتحليل الشمولي بطريقة meta-analysis لأربع عشرة تجربة أجريت على 1729 سيدة، وجد أنه ليس هناك فرق بين الاثنين من حيث حدوث الحمل السريري ومعدل الولادات الحية.[13] إن العلاج الكيماوي chemotherapy المستخدم لدى مريضات ما قبل سن اليأس يمكن أن يضر باحتياطي المبيض من البيوض بالإضافة إلى قيامه بعمله. وهذه التأثيرات السُّمية على الغدد التناسلية تتراوح ما بين عقم مؤقت إلى دائم وحصول فشل المبايض المبكر (POF). والآليات المقترحة لإحداث الضرر المبيضي بسبب العلاج الكيماوي تتضمن مايلي: تحريض الموت الخلوي المبرمج للجريبات النامية، و تليف خلايا اللحمة stroma، وإصابة الأوعية الدموية نتيجة نقص التروية.

تشمل خيارات الخط الأول لتجنب العقم: تجميد البيوض والأجنة الملقحة قبل البدء بالعلاج الكيماوي. بالرغم من أن هذه الطريقة لن تؤدي إلى المحافظة على الوظائف التناسلية.

إن المعالجة باستخدام شادات(ناهضات) ال GNRH ارتبط بمعدلات أقل نسبياً من حيث الخطورة والوقت والتكلفة.[14] هناك دلائل على أن استخدامGNRH عند المريضات اللواتي يتلقين علاج كيماوي بنفس الوقت، بإمكانه أن يزيد من احتمالية العودة العفوية للدورة الشهرية واستئناف الإباضة. على كل حال، هذه المعالجة لم تظهر تحسن في معدلات الحمل.[15]

موجهة الغدد التناسلية المشيمائية البشرية (hCG)، والمعروفة أيضًا باسم "هرمون الحمل"، هي هرمون ينتج عادة أثناء الحمل ويلعب دورًا أساسيًا في جميع مراحل التكاثر.[16] وله دور حاسم في المحافظة على الحمل بدءاً من مرحلة التعشيش إلى بداية تطور الجنين. كما أنها تستخدم في تقنيات الإخصاب المساعد حيث يمكن استخدامها لتحل محل LH في تحريض النضج النهائي للجريب الناضج وإحداث الإباضة (إبرة تفجير الإباضة).

بالرغم من أن الميتفورمين يستخدم لغرض آخر(غير استخدامه كخافض سكر) وهو علاج قلة الطمث oligomenorrhea ومتلازمة فرط التنبيه المبيضي (OHSS) عند مريضات ال Pco، إلا أنه لم يعد يوصى به كعلاج للعقم من قبل المنظمة الأمريكية للطب التناسلي (ASRM) في عام2017 م.

يستخدم في علاج العقم اللاإباضي الذي يرتكز بشكل أساسي على وجود مقاومة للأنسولين عند السيدات غير البدينات اللآتي يعانين من Pco. وبالرغم من أن الميتفورمين يزيد من حدوث الإباضة عند السيدات مع Pco، إلا أنه لا توجد دلائل على أنه يزيد من معدلات حدوث الحمل أو الولادات الحية.

وإن مشاركة الميتفورمين مع الكلوميفين سيترات لم تعطي نتائج أفضل فيما لو استخدم الكلوميفين لوحده. يبقى الخط الأول لمعالجة الإباضة لدى مريضات Pco هو مضادات الإستروجين الكلوميفين سيترات أو مثبطات الأروماتاز (ليتروزول).[17]

نظراً لأن العقم يزيد من خطر الإصابة بسرطان المبيض، فقد تم استخدام أدوية الخصوبة لمكافحته. ولكن لاتزال مخاطر الإصابة بالسرطان غير معروفة تمامًا.[28]

في عام 2019 م، أظهرت دراسات أن خطر تطور سرطان المبيض أعلى عند تناول أدوية الخصوبة. وعلى كل حال، وبسبب قلة عدد الدراسات وضعف المتابعة، ونقص العوامل المساهمة الأخرى فإن الخطر يبقى غير واضح.

معظم الدراسات التي أجريت توصلت إلى أن إعطاء أدوية الخصوبة لا يزيد من خطر الإصابة بالسرطانات النسائية(سرطان عنق الرحم، سرطان بطانة الرحم) أو حتى باقي السرطانات الخبيثة الأخرى(الغدة الدرقية والقولون وسرطان الجلد والثدي ).[29]

قد تتأثر صحة هذه البيانات بالتحيزات التي أبلغ عنها المرضى، والأعداد الصغيرة للموضوعات، والمتغيرات المربكة الأخرى.

مضادات الإستروجين وموجهات الغدد التناسلية ممكن أن تحرض العديد من الجريبات وهرمونات المبيض الأخرى، مما يؤدي إلى ولادة توائم متعددة إضافة إلى فرط استثارة (تنبيه) المبيض.[30]

إن تطور متلازمة فرط التنبيه المبيضي يعتمد على إعطاء HCG والذي يتواسط بدوره العامل المنمي لبطانة الأوعية (VEGF). وتتميز هذه المتلازمة بأنها تضخم كيسي كبير في المبيضان.

الولادة بتوائم متعددة تحمل خطر خاص وذلك لاجتماع عوامل خطورة متعددة تتضمن: الولادة المبكرة، نقص وزن الولادة، ما قبل الإرجاج، إضافة إلى ارتفاع الوفيات بين حديثي الولادة. وبالرغم من أن الولادة بتوائم ثلاثية بدأ يتناقص بتقنيات الإخصاب المساعد (ART)، ولكن يبقى تعدد المواليد يشكل أكثر من 50% من الولادات الناتجة عن الإلقاح الصناعي IVF.

على كل حال، هنالك قيود تحد من القياس، حيث يشكل (4-8)% من مراكز الإلقاح الصناعي لا تقدم تقارير عن عملها إلى مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها CDC.