هيموفيليا

هناك عدة أنواع من الهيموفيليا: الهيموفيليا أ، والهيموفيليا ب، والهيموفيليا ج، والباراهيموفيليا، والهيموفيليا أ المكتسبة، والهيموفيليا ب المكتسبة.[3][4][5][6]

الهيموفيليا أ، هي اضطراب وراثي متنحٍّ مرتبط بالصبغي إكس يؤدي إلى نقص عامل التخثر الوظيفي الثامن. الهيموفيليا ب، هي أيضًا اضطراب وراثي متنحٍّ مرتبط بالصبغي إكس يتضمن نقص عامل التخثر الوظيفي التاسع. الهيموفيليا ج، هي اضطراب وراثي جسمي ينطوي على نقص عامل التخثر الوظيفي الحادي عشر. الهيموفيليا ج ليست اضطرابًا متنحيًا تمامًا، لأن الأفراد غير المتجانسين بالصفات الوراثية يُظهرون أيضًا نزيفًا متزايدًا.[7]

نوع الهيموفيليا المعروف باسم باراهيموفيليا هو شكل خفيف ونادر سببه نقص في العامل الخامس. يمكن أن يكون هذا النوع موروثًا أو مكتسبًا.

يحدث الشكل غير الوراثي للهيموفيليا الناجم عن الأضداد الذاتية للعامل الثامن، ويُعرف أيضًا باسم الهيموفيليا أ المكتسبة. يمكن أن ترتبط الهيموفيليا المكتسبة بالسرطانات، واضطرابات المناعة الذاتية، وما بعد الولادة.[8]

لا يوجد علاج طويل الأمد. إن معالجة نوبات النزف والوقاية منها تجريان بشكل أساسي بواسطة تعويض عوامل تخثر الدم المفقودة.[9]

ليس هناك حاجة لعوامل التخثر في حالات الهيموفيليا الخفيفة عادةً. في حالات الهيموفيليا متوسطة الشدة، ليس هناك حاجة لعوامل التخثر عادةً إلا عند حدوث النزيف أو من أجل الوقاية منه في ظروف معينة. في حالات الهيموفيليا الشديدة، يوصى بالرعاية الوقائية مرتين أو ثلاث مرات في الأسبوع، ويمكن أن تستمر مدى الحياة. يؤدي العلاج السريع لحوادث النزيف إلى تقليل الضرر الذي يلحق بالجسم.[10]

يُستخدم العامل الثامن في الهيموفيليا أ والعامل التاسع في الهيموفيليا ب. يمكن التعويض إما بواسطة العامل المعزول من مصل الدم البشري، أو العامل المعاد تركيبه (المأشوب)، أو بواسطة مزيج من الاثنين. يطور بعض الأشخاص أجسامًا مضادة (مثبطات) ضد العوامل التعويضية المعطاة لهم، لذلك يجب زيادة مقدار العامل أو إعطاء منتجات بديلة غير بشرية، مثل العامل الثامن المأخوذ من الخنزير.

إذا أصبح الشخص مقاومًا للعلاج عبر تعويض عامل التخثر نتيجةً لمستويات عالية من المثبطات الجائلة في الدوران، فيمكن التغلّب على هذا الأمر جزئيًا باستخدام العامل البشري الثامن المُعاد تركيبه.

في أوائل عام 2008، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (إف دي إيه) على عامل مضاد للهيموفيليا رُكّب وراثيًا من جينات خلايا بويضة الهامستر الصيني. منذ عام 1993، كانت منتجات العوامل المعاد تركيبها (التي تُصَنّع عادةً من خلايا الأنسجة المُستنبتة لبويضة الهامستر الصيني، والتي تتضمن القليل من منتجات بلازما الدم البشرية) متاحة ومستخدمة على نطاق واسع في الدول الغربية الأكثر ثراءً. في حين أن منتجات عامل التخثر المعاد تركيبه توفر درجة أعلى من النقاء والسلامة، فإنها، باعتبارها مركّزة، مكلفةٌ للغاية، وغير متاحة عمومًا في العالم النامي. في كثير من الحالات، يصعب الحصول على منتجات العوامل من أي نوع في البلدان النامية.

تُعطى عوامل التخثر إما بشكل وقائي أو عند الحاجة. يتضمن الاستخدام الوقائي ضخ عامل التخثر وفقًا لجدول زمني منتظم للحفاظ على مستويات التخثر مرتفعة بما يكفي لمنع نوبات النزيف التلقائي. يتضمن العلاج عند الحاجة (أو العرضي) علاج نوبات النزف بمجرد ظهورها. في عام 2007، قارنت تجربة بين العلاج عند الحاجة للأولاد (أقل من 30 شهرًا) المصابين بالهيموفيليا أ مع العلاج الوقائي (إعطاء 25 وحدة دولية لكل كيلوغرام من وزن الجسم من العامل الثامن كل يوم) من ناحية التأثير على منع حدوث المرض المفصلي. عندما بلغ الأولاد 6 سنوات، كان 93% من أفراد مجموعة الوقاية و55% من أفراد مجموعة العلاج العَرَضي لديهم بنية مفصلية طبيعية عند التصوير بالرنين المغناطيسي. ومع ذلك، نتج عن العلاج الوقائي متوسط تكاليف قدرها 300,000 دولار في السنة. يؤيد صاحب المقال الافتتاحي الذي نُشر في نفس العدد من مجلة نيو إنغلاند جورنال أوف ميديسين فكرة أن العلاج الوقائي ليس أكثر فعالية من العلاج عند الحاجة فقط، بل يشير أيضًا إلى أن البدء بعد أول نزيف خطير مرتبط بالمفاصل يمكن أن يكون أكثر فعالية من ناحية التكلفة من الانتظار حتى بلوغ السن الثابتة للبدء. لدى معظم مرضى الهيموفيليا في بلدان العالم الثالث وصول محدود أو معدوم إلى منتجات عوامل تخثر الدم التجارية.[11][12][13]

المضاعفات الخطيرة أكثر شيوعًا في المصابين بنزف الدم الحاد والمعتدل. قد تكون المضاعفات سواء بصورة مباشرة من المرض أو أثناء العلاج:[15]

• نزيف داخلي عميق، على سبيل المثال، نزيف العضلات العميقة، مما يؤدي إلى تورم، وخدر أو آلام الأطراف.
• تلف المفاصل من تدمي المفصل مع الألم الشديد والتشوه، نتيجة لالتهاب المفصل وتدميره.
• الإصابة بالعدوى التي تنتقل من عمليات نقل الدم أثناء العلاج.
• ردود الفعل السلبية أثناء المعالجة بعوامل التخثُّر، بما في ذلك تطوير مثبطات المناعة مما يجعل استبدال العوامل أقل فعالية.
• نزيف بالمخ وهي حالة طبية طارئة ناجمة عن تراكم الضغط داخل الجمجمة. ويمكن أن يسبب الغثيان وفقدان الوعي، تلف المخ، والموت.

يأتي تدمّي المفاصل بسبب الناعور في شكل التهاب الأغشية المفصلية المزمن وتدمير الغضاريف,[16] إذا لم يُسحب الدم من داخل المفصل بسرعة يمكن أن يؤدي إلى موت الخلايا الغضروفية ويؤثر على تركيب البروتيوغليكان. قد تكون بطانة المفاصل المتضخمة والهشة عرضة للنزف مجددًا أثناء محاولة التخلص من الدم المتزايد، مما يؤدي إلى حلقة مفرغة من تدمي المفصل. وبالإضافة إلى ذلك، ترسب الحديد في الغشاء الزليلي قد يحفز استجابة التهابية وتنشيط نظام المناعة، وتحفيز الأوعية الدموية، مما يؤدي لتدمير الغضاريف والعظام.[17]

مثل معظم جوانب المرض، يتفاوت العمر المتوقع باختلاف شدة المرض وتوافر العلاج المناسب. الأشخاص الذين يعانون من الهيموفيليا الشديدة أو لا يحصلون على علاج مناسب يقل متوسط أعمارهم المتوقعة بشكل كبير، غالبًا لايصلون إلى مرحلة النضج. قبل الستينات عندما أصبح العلاج الفعّال متاحًا، كان متوسط العمر المتوقع 11 عام.[14] وفي الثمانينات كان العمر المتوقع لمرضى الناعور 50-60 سنة. أمااليوم مع توافر العلاج المناسب، فإن الذكور المصابين بالناعور لديهم متوسط أعمار طبيعي، أو ما يقرب من 10 أعوام أقصر من الذكور الأصحاء.[18]

منذ الثمانينات، تحول السبب الرئيسي لوفاة الأشخاص الذين يعانون من الناعور الشديد من النزيف إلى الإصابة بمرض نقص المناعة المكتسبة (الإيدز) أثناء العلاج أو استخدام منتجات الدم الملوثة.[14] ثاني الأسباب الرئيسية للوفاة متعلق بالمضاعفات الخطيرة وهي نزيف المخ، الذي يمثل اليوم ثلث مجموع الوفيات من الناس المصابين بالناعور. تشمل اثنين من الأسباب الرئيسية الأخرى للوفاة التهابات الكبد مسببة التليف وانسداد مجرى الهواء أو تدفق الدم بسبب نزيف الأنسجة الرخوة.[14]

انتقال جين الهيموفيليا بين أفراد العائلة

تمتلك الإناث صبغيين X بينما لدى الذكور صبغي Y وآخر X. وبما أن الطفرة المسببة مرتبطة بالصبغي X، تحمل الأنثى المرض على أحد الصبغيين X ولا تكون مٌتأثرة به لأن الصبغي الآخر الذي هو X أيضاً سيعمل على توليد عوامل التخثر. أما الذكر فإن الصبغي Y لديه لا يحمل أي جينات لتكوين عاملي التخثُّر الثامن أو التاسع، لذا فإنه إذا كانت الجينات على الصبغي X بها عيب فإنها ستؤدي إلى ظهور المرض. بما أن الذكر يرث الصبغي X من أمه فإن نسبة إصابة ابن لأم حاملة للمرض هي 50%, أما إذا كانت الأم مصابة فإن نسبة إصابة الابن تصبح 100%. على العكس، الابنة سترث إحدى الصبغيين من الأم والآخر من الأب لذلك فرصة إصابة الذكور بالمرض أكثر من الإناث. حديثًا؛ زادت نسبة إصابة الإناث بالمرض حيث مكّنت طرق العلاج الحديثة والمن متوافرة الذكور من البقاء على قيد الحياة والوصل إلى سن الرشد ليصبحوا آباء وبالتالي زيادة فرص إصابة بناتهم. من الأعراض التي قد تظهر على الإناث غزارة الطمث.

يEوصى بالاختبارات الجينية والاستشارة الوراثية للعائلات المصابة بالناعور. اختبارات ما قبل الولادة، مثل بزل السلى.

وكما هو الحال مع جميع الأمراض الوراثية؛ من الممكن للبشر الإصابة بالمرض من خلال الطفرة، بدلا من وراثته، وذلك بسبب طفرات جديدة في واحدة من أمشاج الأبوين. وتمثل الطفرات التلقائية حوالي 33٪ من جميع حالات الناعور أ، وحوالي 30٪ من حالات الناعور ب. كان من المستحيل تحديد ما إذا كانت الأم هي الحاملة للمرض أم السبب طفرة حتى ظهور اختبار الحمض النووي المباشر الحديث.

هناك العديد من الطفرات المختلفة التي تسبب كل نوع من الهيموفيليا أ، ب أو ج. بسبب الاختلافات في التغييرات الجينية، مرضى الهيموفيليا لديهم مستوى معيّن من عامل التخثّر. عندما يكون عامل التخثر أقل من 1 % تصنّف الحالة بالهيموفيليا الشديدة. في حال كان من 1-5% تصنّف هذه الحالة بالهيموفيليا المتوسطة أما عندما يكون عامل التخثر طبيعي بين 5-40% تصنّف الحالة بالهيموفيليا المعتدلة.[14]

وأفضل ما يعالج به مريض الهيموفيليا هو العلاج بالجينات مرة واحدة فتكفيه لمدة عام,[26] ويمكن تفادي الانتقال الوراثي للمرض عن طريق إجراء تحاليل قبل الزواج أو الحمل إذا كان الزوج مريضاً أو في حالة وجود طفل مصاب في أسرة الإناث المقبلات على الزواج؛ عليهم قياس نسبة الخلل في الجينات وسرعة التجلط وقياس بروتينات التجلط (8) و(9), في حالة حدوث حمل يتم تحديد نوع الجنين فإذا كان أنثى يستمر الحمل أما إذا كان ذكرًا فيتم عمل تحاليل للدم في الخلايا الموجودة في السائل الأمينوسي وتحليل الجينات حتى نتجنب إعاقة الأطفال.</ref>[27]

من المستحسن أن يقوم الأشخاص المصابين بالهيموفيليا بتمارين محددة لتعزيز المفاصل خاصةً المرفقين، الركبتين والكاحلين. يُوصى بهذه التدريبات يوميًا لتقوية العضلات وبعد النزيف الداخلي خصوصًا لمنع مشاكل النزيف من جديد.[28] من التدريبات: الإحماء، دوائر الكاحل, انحناء الكوع وتمديد عضلات الفخذ.[29]

يُمنع استخدام مضادات التخثر مثل الهيبارين والوارفارين للأشخاص الذين يعانون من الناعور حيث أنها يمكن أن تؤدي إلى تفاقم الحالة. ويُمنع أيضًا الأدوية التي تسبب "سيولة الدم" كآثار جانبية. على سبيل المثال، الأسبرين والايبوبروفين، أو الصوديوم نابروكسين حيث تؤدي إلى إطالة زمن النزيف.[30]

كما يجب تجنب الأنشطة التي يُحتمل التعرض فيها للإصابة، مثل الدراجات النارية والتزلج.[30][31] الرياضات ذات المعدلات العالية من الاتصال الجسدي والإصابات مثل كرة القدم الأميركية والهوكي والملاكمة والمصارعة, كرة القدم والبيسبول وكرة السلة.[30]

كان أبوالقاسم الزهراوي أول متخصص طبي يصف المرض.[34] في القرن العاشر وصف الأسر التي توفى ذكورها من نزيف بعد صدمات طفيفة. لكن لم يبدأ التحليل العلمي حتى بداية القرن التاسع عشر. عام 1803، كتب طبيب من فيلادلفيا يدعى جون كنارد أوتو مقالة عن "ميل للنزيف يوجد في عائلات معينة".[35] وقد أدرك أن الحالة كانت وراثية وتؤثر على الذكور فقط انتقالًا عبر إناث صحيحات. وكانت ورقته هي الورقة الثانية لوصف خصائص مهمة لاضطراب وراثي مرتبط بالصبغي X (الورقة الأولى كانت في وصف عمى الألوان من قبل جون دالتون الذي درس عائلته). وُصف المرض عام 1813 من قبل جون هاي، حيث نشر مقالة في الصحيفة الطبية بنيو انغلاند.[36][37]

في عام 1924، اكتشف طبيب فنلندي اضطراب نزيف وراثي مماثل لمرض الهيموفيليا في "جزر آلاند"، جنوب غرب فنلندا، [38] ويسمى هذا الاضطراب "مرض فون فيلبراند". وقد ظهرت كلمة "هيموفيليا" أول مرة في وصف هذا المرض سنة 1828م حيث كتبها عالم يدعى هوبف في جامعة زيورخ.[35][39][40] وفي عام 1947 وجد طبيب من بوينس آيرس، أن الناعور نوعين أ وب وهما مرضان منفصلان.

نقلت الملكة فيكتوريا مرض الناعور (الهيموفيليا)) إلى ذريتها.

يسمى نزف الدم الوراثي أيضًا بـ"المرض الملكي" لأنه كان سائداً عند عوائل الأُسر الحاكمة. نقلت الملكة فكتوريا [41][42] المرض إلى ابنها، وعن طريق بناتها انتقل هذا المرض إلى العوائل الحاكمة عبر القارات، ومنهم الأُسر الحاكمة في إسبانيا وألمانيا وروسيا.

وزعم راسبوتين أنه كان ناجحًا في علاج الهيموفيليا التي أصيب بها أحد ملوك روسيا، اليكسي ابن نيقولا الثاني. في ذلك الوقت، كانت العلاج مشتركًا من قبل الأطباء وهو استخدام الأسبرين، الذي أدى إلى تفاقم الحالة بدلًا من تقليلها. وببساطة عن طريق تقديم النصح ضد العلاج الطبي، راسبوتين تمكن من تحقيق تحسن ملحوظ وكبير في حالة اليكسي.

في إسبانيا، حفيدة الملكة فيكتوريا من خلال ابنتها الأميرة بياتريس، الأميرة فيكتوريا أوجيني من باتنبرغ أصبحت فيما بعد ملكة إسبانيا. وكان اثنان من أبنائها مصابين بنزف الدم وكلاهما مات من حوادث سيارات بسيطة. توفي ابنها الأكبر، ألفونسو، أمير أستورياس، عن عمر يناهز ال 31 من نزيف داخلي بعد أن اصطدمت سيارته بكشك هاتف. وأيضا أصغر أبنائها، إنفانتي غونزالو، توفي في سن 19 من نزيف في البطن إثر حادث سيارة بسيط حيث اصطدم هو وأخته بجدار أثناء محاولة تجنب دراجة. وتوفى غونزالو بعد يومين من نزيف داخلي دون أن يبدو مصابًا أو يسعى للرعاية الطبية العاجلة.

قبل عام 1985، لم تكن هناك قوانين سنت في الولايات المتحدة لفحص الدم. ونتيجة لذلك، كان الكثير من الناس المصابين بالناعور في خطر شديد للإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد الوبائي عن طريق منتجات الدم. وتشير التقديرات إلى أن أكثر من 50٪ من السكان المصابين بالناعور، أي أكثر من 10,000 شخص، أصيبوا بفيروس نقص المناعة البشرية في الولايات المتحدة وحدها. [43] في أواخر السبعينات وأوائل / منتصف الثمانينات، وُضعت أساليب جديدة في إنتاج عوامل التجلط. مثل البسترة والمعالجة الحرارية.