تاريخ الملاريا

تاريخ الملاريا (بالانجليزية: History of malaria) يمتد تاريخ الملاريا من منشأها قبل التاريخ كمرض حيواني المصدر يصيب رّئِيسات أفريقيا خلال القرن 21. وهو مرض شديد الانتشار يسبب العدوى للبشر ومميت فعلياً. وقد اجتاحت الملاريا في أوجها كل القارات عدا القارة القطبية الجنوبية.[1] وقد جعل العلم والطب هدفهم الرئيسي هو ايجاد العلاج له والوقاية منه لمئات السنين. منذ اكتشاف الطفيليات المسببة للمرض تركزت كل الأبحاث على بيولوجية تلك الطفيليات وكذلك البعوض الناقل لها.

مُلْصَق الحرب العالمية الثانية "صلح حجاب نافذتك الشبكي الممزق وإطرد بعوض الملاريا". خدمة الصحة العامة بالولايات المتحدة, 1941-45

قد تم ايجاد مراجع مسجلة عبر التاريخ منذ عام 2700 قبل الميلاد في الصين تتحدث عن حمى الملاريا الفريدة والدورية.[2]

لآلاف السنين تم استخدام العلاجات العشبية التقليدية لعلاج الملاريا.[3] وكان أول علاج فعال في معالجة الملاريا مستخرجاً من لحاء شجرة الكينا الذي يحتوي على مادة الكينين. بعد اكتشاف الصلة بين البعوض والطفيليات المسببه للمرض في أوائل القرن العشرين، تم البدء باستخدام اجراءات التحكم بالبعوض مثل: الاستخدام الواسع لمبيد الحشرات د.د.ت (DDT) وتجفيف وصرف المستنقعات وتغطية أو تزييت سطح مصادر الماء المفتوحة والرش الموضعي للأماكن المغلقة واستخدام الناموسيات المشبَّعة بالمبيدات. وتم وصف الكينين بشكل وقائي في المناطق الموطونة بالملاريا وكذلك أستخدمت أدوية جديدة أخرى كالكلوروكين والأأرتيميسينين لمقاومة المحنة. اليوم، تُضاف مادة الأرتيميسينين لكل دواء يستخدم في علاج الملاريا. وقد قلت الوفيات في أفريقيا إلى النصف بعد استخدام الأرتيميسينين كعلاج يُقَدَم مع أدوية أخرى.

فاز الباحثون في مرض الملاريا بالعديد من جوائز نوبل لإنجازاتهم، على الرغم من أن المرض مازال يصيب حوالي 200 مليون مريض مسبباً في وفاة أكثر من 600.000 مريض كل سنة.[4]

كانت الملاريا أكثر المخاطر الصحية التي واجهت قوات الولايات المتحدة الأمريكية في المحيط الهادي الجنوبي أثناء الحرب العالمية الثانية حيث تمت اصابة حوالي 500.000 رجل.[5] وفقاً لجوزيف باتريك براين "توفي 60.000 جندي بسبب الملاريا خلال حملاتهم في أفريقيا والمحيط الهادي الجنوبي".[6] اقترب القرن العشرين من نهايته، وظلت الملاريا مرضاً مستوطناً في أكثر من 100 دولة عبر المناطق الإستوائية والشبه استوائية منها مناطق كبيرة من مركز وجنوب أمريكا والهيسبانيولا (هايتي وجمهورية الدومينيكان) وأفريقيا والشرق الأوسط وشبه القارة الهندية وجنوب شرق آسيا وأيضاً المنطقة الأقيانوسية. أدت مقاومة المُتَصَوِّرَات (Plasmodium) للأدوية المضادة للملاريا وكذلك مقاومة البعوض للمبيدات الحشرية بالإضافة إلى اكتشاف الفصائل حيوانية المنشأ للطفيل إلى تعقيد إجراءات كبح المرض.

المنشأ وفترة ما قبل التاريخ
البعوضة والذبابة في عقد من الكهرمان البلطيقي يبلغ عمره 40 و60 مليون سنة

وُجِد أول دليل على طفيليات الملاريا في بعوض محفوظ في الكهرمان من فترة الباليوجين والذي يقدر عمره بثلاثين مليون سنة.[7] من المحتمل أن تكون الملاريا التي تصيب الإنسان قد نشأت في أفريقيا ثم تطورت مع مضيفيها من البشر والبعوض والرّئِيسات غير الإنسان. تتنوع بروتوزوا (أوليات) الملاريا إلى بروتوزوا الرئيسات والقوارض والطيور وسلالات الزواحف المضيفة.[8][9] يمكن أن يكون الإنسان قد التقط المتصورة المنجلية(Plasmodium falciparum) من الغوريلات.[10] كذلك يمكن أن تكون المُتَصَوِّرَةُ النَّشيطَة (P. vivax)، وهي نوع آخر من فصائل المتصورات ومن بين الستة متصورات التي يمكنها إصابة الإنسان، قد نشأت عند الغوريلا والشمبانزي الأفريقي.[11] مؤخراً تم اكتشاف قدرة فصيلة أخرى من الملاريا على إصابة الإنسان بالعدوى تسمى المتصورة النولسية (P. knowlesi) نشأت من قرود المكَّاك الآسيوية.[12] بينما تتميز المتصورة الملارية (P. malariae) بأنها ذات مُضيف محدد وهو الإنسان، وهناك بعض الأدلة بأنها تسبب عدوى ذات مستوى منخفض وبلا أعراض ولكن دائمة بين الشمبانزي البري.[13]

منذ حوالي 10.000 سنة، بدأت تؤثر الملاريا تأثيراً عظيماً على بقاء الإنسان متزامنةً مع بداية الزراعة أثناء ثورة العصر الحجري الحديث. وتشتمل عواقب ذلك على الانتقاء الطبيعي لأمراض مثل: فقر الدم المنجلي والثلاسيميا وأنيميا الفول (G6PD Deficiency أو Favism) ومرض إهْليلَجِيَّات جنوب شرق آسيا وكَثْرَةُ الكُرَيَّاتِ الإِهْليلَجِيَّة وفقد مستضد جيربيش (جليكوفورين س أو glycophorin C) وفقد المستضد دافي على كرات الدم الحمراء؛ لأن أمراض الدم تلك مُنِحَت ميزات انتقائية ضد عدوى الملاريا (الانتقاء المُوازِن أو balancing selection).[14] وقد كانت الثلاثة أنواع الرئيسية للمقاومة الجينية الموروثة (فقر الدم المنجلي والثلاسيميا وأنيميا الفول) متواجدة بالفعل في عالم البحر الأبيض المتوسط وقت الإمبراطورية الرومانية، حوالي من 2000 سنة مضت.[15]

أكدت الوسائل الجزيئية الانتشار الواسع لملاريا المتصورة المنجلية في مصر القديمة.[16] وقد كتب المؤرخ الإغريقي القديم هيرودوت، أنه كان يُقَدَم إلى بناة الأهرامات المصرية (تقريبا عام 1700-2700 قبل الميلاد) كميات كبيرة من الثوم؛[17] ربما لحمايتهم من الملاريا. سنفرو مؤسس الأسرة الرابعة، والذي حكم في الفترة 2613-2589 قبل الميلاد، استخدم الناموسية كحماية من البعوض. كانت كليوباترا السابعة، الفرعون الأخير لمصر القديمة، أيضاً تنام تحت الناموسية.[18] ومع ذلك، سواء كانت الناموسية تستخدم لغرض الحماية من الملاريا أو لغرض دنيوي آخر كتجنب إزعاج قرصات البعوض، فإنها لم تكن معروفة. وقد تم التأكيد على تواجد الملاريا في مصر فترة 800 قبل الميلاد تقريبا باستخدام طرق معتمدة على الدي أن إيه (الحمض النووي الصبغي أو DNA).[19]

الفترة الكلاسيكية
أول ذِكْر لتشينغ هاو Qing-hao 青蒿 في وصفات لعلاج 52 نوع من الأمراض وجدت في وثيقة حريرية اكتِشفَت في موقع مقابر ماوانغدوي هان مواندجوي[20]

أصبحت اليونان القديمة على دراية واسعة بالملاريا في حوالي القرن الرابع قبل العصر الحالي، وأنها متورطة في النقص السكاني في العديد من المدن. المصطلح μίασμα (مصطلح يوناني بمعنى ميازما): "التلوث"، الذي وضعه أبقراط من جزيرة كوس والذي استخدمه لوصف الأبخرة الخطرة المنبعثة من الأرض والتي تنقلها الرياح وتسبب أمراضاً خطيرة. وقد ربط أبقراط (460-370 قبل عصر المسيح) "أبو الطب" تواجد الحمى المتقطعة بالأوضاع المناخية والبيئية وصنف الحمى وفقاً لدوريتها: .Gk: حمى الثلث أو تريتيوس بيريتوس \.L: حمى الثلث أو فيبريس تيرتيانا (حمى كل ثالث يوم)، و.Gk: حمى الربع أو تيتارتايوس بيريتوس \.L: حمى الربع أو فبريس كوارتانا (حمى كل رابع يوم).[21]

هوانغدي نيجين الصيني (وهو نص طبي قديم للإمبراطور الأصفر) مؤرخ من 300 قبل عصر المسيح -200 من عصر المسيح، يشير فيما يبدو إلى الحمى الدورية الإنتيابية التي يصاحبها تضخم الطحال وميل لحدوث الأوبئة.[22] حوالي 168 قبل عصر المسيح، تم استخدام العلاج العشبي تشينغ هاو (青蒿) الشيح الحولي (Artemisia annua) في الصين لعلاج بواسير النساء (Wushi'er Bingfang التي تترجم ل "وصفات لعلاج 52 نوع من الأمراض" المكتشفة في ماوانغدوي).[20] قام قه هونغ (Ge Hong) بوصف تشينغ هاو لأول مرة لعلاج نوبات الحمى المتقطعة الحادة كعلاج فعال في القرن الرابع، المخطوطة الصينية تشو هوى بى جي فانغ (Zhou hou bei ji fang) التي تترجم عادة إلى "وصفات طارئة محفوظة في كمٍ واحد".[23] كانت توصية قه هونغ هي أن يتم نقع نباتات الشيح الحولي الطازجة في الماء البارد ثم تُعصر ليُشرَب العصير المرالناتج بحالته هذه دون اضافات.[24][25]

تشير الحمى الرومانية إلى الفصيلة المميته من الملاريا التي أصابت الحملة الرومانية ومدينة روما خلال عهود متنوعة من التاريخ. ربما كانت للحمى الرومانية أثناء القرن الخامس بعد الميلاد اسهاماً في سقوط الإمبراطورية الرومانية.[26][27] الأدوية الكثيرة التي وصفها ديسقوريدوس في كتابه المواد الطبية (De Materia Medica) للتقليل من حجم الطحال، يُقتَرَح بأنها كانت استجابة للملاريا المزمنة في الإمبراطورية الرومانية.[28]

عام 835, تم نقل الاحتفال بعيد جميع القديسين (Hallowmas) من شهر مايو إلى نوفمبر بناءاً على طلبٍ من البابا غريغوري الرابع، وذلك بحجة أن "روما في الصيف لم تستطيع استيعاب العدد الكبير من الحجاج الذين توافدوا إليها" وربما بسبب اعتبارات الصحة العامة المتعلقة بالحمى الرومانية التي أخذت أرواح الحجاج في فصول الصيف شديدة الحرارة في المنطقة.[29]

شجرة الكينا بواسطة ثيودور زوينجر, 1696

العصور الوسطى

أثناء العصور الوسطى، علاجات الملاريا (وأمراض أخرى) اشتملت على التقيؤ وبتر الأطراف وإراقة الدم وثقب الجمجمة. في تلك الفترة، استخدم الأطباء والجراحون الأدوية العشبية مثل البيلادونا (ست الحسن) لتخفف من آلام المصابين.[30][31]

النهضة الأوروبية

الاسم ملاريا مشتق من مال آريا ("الهواء الفاسد" في القرون الوسطى الإيطالية). وقد أتت هذه الفكرة من القدماء الرومان الذين اعتقدوا أن ذلك المرض أتى من الأبخرة الفظيعة الصادرة من المستنقعات. كلمة "ملاريا" لها جذور في نظرية ميازما، كما وصفها مؤرخ ومُستَشار فلورنسا ليوناردو بروني في كتابه تاريخ شعب فلورنسا XII الذي كان أول مثال رئيسي للكتابات التاريخية للنهضة.[32]

Avuto i Fiorentini questo fortissimo castello e fornitolo di buone guardie, consigliavano fra loro medesimi fosse da fare. Erano alcuni a' quali pareva sommamente utile e necessario a ridurre lo esercito, e massimamente essendo affaticato per la infermità e per la mala ariae per lungo e difficile campeggiare nel tempo dell'autunno e in luoghi infermi, e vedendo ancora ch'egli era diminuito assai per la licenza conceduta a molti pel capitano di potersi partire: perocchè, nel tempo che eglino erano stati lungamente a quello assedio, molti, o per disagio del campo o per paura d'infermità, avevano domandato e ottenuto licenza da lui (Acciajuoli 1476).

بعد أن غزى الفلورنسيون هذا الحصن، وبعد أن وضعوا حراساً جيدين عليه، بدأوا يتناقشون فيما بينهم حول كيفية المتابعة. لبعض منهم كان الأفضل والأهم هو تقليص الجيش، بالأحرى لأنه كان منهكاً بشدة من المرض والهواء الفاسد وكذلك بسبب المخيمات المطولة والشاقة في أماكن غير صحية وفي فصل الخريف. حتى أنهم (الفلورنسيون) وضعوا في اعتبارهم أن الجيش قد نقص في أعداد الجنود وبالاخص بسبب تصريحات المغادرة التي منحها الضباط للعديد من الجنود. في الواقع، أثناء الحصار، العديد من الجنود طالبوا وحصلوا على تصريح بالمغادرة بسبب مشاق التخييم والخوف من المرض [مترجم من إيطالية العصور الوسطى، اللهجة التوسكانية].

سقطت السهول الساحلية لجنوب إيطاليا من الأهتمام العالمي عندما توسعت الملاريا في القرن السادس عشر. في نفس الوقت تقريباً، الوفيات في المستنقعات الساحلية لإنجلترا من "حمى المستنقعات" أو "الحمى الثلاثية" (tertian ague) كلمة (ague بالفرنسية مأخوذة من كلمة (acuta (febris اللاتينية التي كانت مستعمله في العصور الوسطى بمعنى الحمى الحادة، acute fever) يمكن مقارنتها بالوفيات التي تحدث في الدول الإفريقية جنوب الصحراء الكبرى اليوم.[33] ولِد وليام شكسبير في بداية الفترة التي كانت باردة بصورة خاصة حتى أن علماء المناخ يسمونه "العصر الجليدي الصغير"، ومع ذلك كان على إدراكٍ كاف بويلات المرض حتى أنه ذكره في ثمانية من مسرحياته.[34] تقر البيانات الحسابية الطبية وتقارير التشريح أن حمى الملاريا الثلاثية تسببت في وفاة أربعة أعضاء من عائلة طبية بارزة في فلورنسا [Note 1]. تم تأكيد هذه الإدعاءات باستخدام المنهجيات الحديثة.[35]

الانتشار إلى الأمريكيتين

لم يتم ذكر الملاريا في "الكتب الطبية" للمايا أو الأزتيك. من المحتمل أن من أحضر الملاريا إلى الأمريكيتين هم المستوطنون الأوروبيون وعبيدهم من غرب أفريقيا في القرن السادس عشر.[36][37] في الكتاب 1793:اكتشاف كولمبوس للعالم الجديد، يستشهد المؤلف تشارلز مان بمصادر تتكهن بأن السبب الذي جعلهم يحضرون العبيد الأفارقة إلى البريطانيين في الأمريكيتين كان لأنهم يملكون مناعة ضد الملاريا. وأن بريطانيا لم يكن بها الكثير من العبيد بل كان هناك عدد كبير من العاطلين عن العمل والذين كان يمكنهم الذهب للعمل كخدم بعقد مؤقت في الأمريكيتين. لم تفارق أوليات (protozoa) الملاريا المنطقة فوق خط ماسون ديكسون، وأثبت الموظف بعقد والمتحدث الإنجليزية أنه أكثر نفعاً حيث أنه سيعمل لأجل حريته وهذا جعله يعمل مع وجود رقابة وعنف أقل. مع انتشار الملاريا، أصبحت مناطق مثل شاطئ بحر فيرجينيا وجنوب كارولينا، والتي كانت مسكونة من قبل بذوي البشرة البيضاء من البشر، موبوءه بالملاريا. كان مالكو الأراضي في موقفٍ ضعيف من قِبَل زارعي الأراضي حيث أنهم سيخاطرون بحدوث انهيار اقتصادي كامل عندما يمرض هؤلاء، ولذلك اعتمد زارعي الأراضي على العبيد من غرب أفريقيا الذين يمتازون بمناعتهم ضد الملاريا. كانت الملاريا السبب في حدوث خسائر فادحة للقوات البريطانية في الجنوب أثناء الحرب الثورية وكذلك للقوات المتحدة أثناء الحرب أهلية. كما قامت بإضعاف سكان أمريكا الأصليين وجعلتهم عرضه لأمراض أخرى.

شجرة الكينا

وجد المبشرون الأسبان أن الهنود الأمريكيين كانوا يعالجون الحمي بالقرب من لوكسا (البيرو) عن طريق مسحوق معد من لِحاءُ بيرو (والذي اُدرك فيما بعد أنه يمكن إعداده من أشجار عديدة من فصيلة الكينا).[38] كان هنود الكيتشوا في بيرو يستخدمونه ليقللوا من تأثيرات الرعشة التي تحدث بسبب القشعريرة شديدة.[39] لاحظ الأخ اليسوعي أغوستينو سالومبرينو (1561–1642) الذي عاش في ليما وكان صَيْدَلانِيّاً بالتدريب، أن الكيتشوا يستخدمون لحاء شجرة الكينا (the cinchona tree) لأجل ذلك الغرض. بينما تأثيره في علاج الملاريا (وكذلك الرعشة التي تحدث بسبب الملاريا) كان لا علاقة له بعلاج الرعشة الناتجة عن البرد، كان فعالاً تماماً في معالجة الملاريا. كان المبشرون اليسوعيون هم من أدخل استخدام لحاء "شجرة الفيفر أو الحمى" (لحاء يسوع) إلى الطب الأوروبي.[40] يُنسب الفضل إلى اليسوعي برنابي دي كوبو (1582–1657)، الذي استكشف المكسيك وبيرو، لأخذه لحاء الكينا إلى اوروبا. أحضر اللحاء من ليما إلى إسبانيا ومنها إلى روما والأنحاء الأخرى من إيطاليا، عام 1632. كتب فرانشيسكو تورتي عام 1712 أنه فقط "الحمى المتقطعة" هي التي تخضع للحاء شجرة الحمى.[41] هذا العمل أخيراً وضع أساساً محدداً بشأن طبيعة لحاء الكينا واستخدامه العام في الطب.[42]

وهكذا كانت ستمر 200 عاما تقريبا حتى تنكشف المبادئ الفعالة للكينين وغيره من القلويات، المستخرجة من لحاء الكينا. الكينين، سم نباتي قلوي، وبالإضافة إلى تأثيره في علاج الملاريا، يعمل أيضاً كمرخي فعال للعضلات، كما يظهر من استخدامه الحديث لعلاج تشنجات الساق الليلية (تأييداً لاستخدامه لأجل الرعشة من قبل هنود البيرو).[43]

علامات طبية

في عام 1717، قام اِختصَاصِي الوبائِيات جيوفاني ماريا لانسيسي بنشر الصبغيات السوداء، التي وجدها في طحال ومخ شخص بعد الوفاة، في كتابه عن الملاريا دي نوكسيس بالودوم إفلوفيوم أورومك ريميدي (De noxiis paludum effluviis eorumque remediis). كان هذا واحداً من التقارير المبكرة عن تضخم الطحال المميز للمرض ولون الطحال والمخ الغامقين الذين هم من أكثر الدلائل الثباته عند فحص الجثة بعد الوفاة وتدل على عدوى مزمنة بالملاريا. وربط انتشار الملاريا في مناطق المستنقعات بوجود الذباب ونصح بتجفيف وتصريف المستنقعات لمنع هذا المرض.[44]

القرن التاسع عشر

خريطة للولايات المتحدة تظهر توزيع الوفيات من الملاريا.إحصاء سكاني لعام .1880.

تم تطوير أول الأدوية المستخدمة في علاج الملاريا في القرن التاسع عشر، وكذلك تم التعرف على الطفيليات لأول مرة كمصدر للملاريا.

الأدوية المضادة للملاريا

الكينين

الكيميائي الفرنسي بيير-جوزيف بيليتييه والصيدلي الفرنسي جوزيف بيانيمي كافينتو قاما عام 1820 بفصل السِينْكُونين القلوي والكينين من مسحوق لحاء شجرة فيفر مما سمح بخلق جرعات قياسية من مكوناته الفعالة.[45] قبل عام 1820، كان يتم تجفيف اللحاء ببساطة يفرم ليكون مسحوقاً والذي بدوره يُخلَط مع سائل (غالباً النبيذ) ليُشرَب.[46]

التاجر الإنجليزي، تشارلز ليدجر، وخادمه الهندى الأمريكي قضوا أربعة أعوام يجمعون بذور شجرة الكينا في الأنديز في بوليفيا، التي كانت كانت تقدم الكينين بأسعار مرتفعة ولا تسمح بتصديره. تمكن ليدجر من إخراج البذور خارج البلد؛ حيث قامت الحكومة الهولندية في عام 1865، بزراعة 20 ألف شجرة كينا ليدجيريانا في جاوا (أندونيسيا). مع نهاية القرن التاسع عشر، كان الهولنديين قد قاموا بالاحتكار العالمي لإمدادات الكينين.[47]

صبغة واربورغ

عام 1834، في غيانا البريطانية اخترع الطبيب الألماني كارل واربورغ دواءاً خافضاً للحرارة يدعى: "صبغة واربورغ". هذا السر، الملكية الدوائية، احتوى على الكينين وأعشاب أخرى. تمت العديد من التجارب في أوروبا لمعرفة ماهيته في فنرة 1840 - 1850. وقد تبناها الإمبراطور النمساوي بشكل رسمي عام 1847. العديد من الأطباء المحترفين والبارزين اعتبروه أكثر فعاليه ضد الملاريا من الكينين. كما أنه كان اقتصادياً أكثر. أمدت الحكومة البريطانية القوات في الهند والمستعمرات الأخرى بصبغة واربورغ.[48]

أزرق الميثيلين

في عام 1876, قام الكيميائي الألماني هاينريش كارو بتصنيع الأزرق الميثيلين.[49] عام 1880 وصف بول إرليخ استخدام الأصباغ "المتعادلة"-خليط من الأصباغ الحامضية والقلوية للتفرقة بين الخلايا في مسحات دم طرفية(دم محيطِية). عام 1891 طور كل من إرنست مالاكوفسكي[50] وديمتري ليونيدوفيتش رومانوفسكي[51] بشكل مستقل تقنيات باستخدام خليط من يوزين واي (Eosin Y) وأزرق الميثيلين المعدل (ميثيلين أزور) الذي نتج عنه تدرج ألوان غير عائد إلى أي من مكونات الصبغة: ظل من الأرجواني.[52] استخدم مالاكوفسكي محاليل أزرق الميثيلين المعالجة بالقلويات بينما استخدم رومانوفسكي محاليل أزرق الميثيلين التي قام بقولبتها أو بتركها لتصبح قديمة. فرقت هذه الطريقة الجديدة خلايا الدم وأوضحت طفيليات الملاريا. كانت تقنيات مالاكوفسكي للصباغة من أهم التقدمات التقنية في تاريخ الملاريا.[53]

عام 1891, لاحظ بول غوتمان وإرليخ أن أزرق الميثيلين له انجذاب عالي لبعض الخلايا أكثر من غيرها وأن هذه الصبغة له خاصية بسيطة مضادة للملاريا.[54] ربما لأن أزرق الميثيلين ومثيلاته يعملون على منع البلورة الحيوية للهيم (صبغة الحديد).[55]

عام 1880, لاحظ شارل لويس ألفونس لافران طفيليات ذات صبغة وكذلك التسوط الخارجي للخلية المشيجة الذكرية.[56]

السبب: التعرف على المتصورة والأنوفيلس

في عام 1848، اختصاصي علم التشريح الألماني يوهان هاينريش ميكل[57] سجل رؤية حبيبات ذات صبغة سوداء-بنيه في دم وطحال مريض توفي في مستشفى أمراض عقلية. يُعتقد أن ميكل كان ينظر إلى طفيليات الملاريا بدون وعي منه بذلك؛ حيث أنه لم يذكرها في تقريره. وافترض أن تلك الصبغة هي الميلانين.[58] تمت برهنة العلاقة السببية بين الصبغة والطفيليات عام 1880، عندما قام الطبيب الفرنسي تشارلز لويس ألفونس لافيران الذي كان يعمل في المستشفى العسكري بقسطنطين، الجزائر، بملاحظة طفيليات مصبوغة داخل خلايا الدم الحمراء لمرضى الملاريا. كما تمكن من رؤية التَسَوُّطٌ الخارِجِيّ (exflagellation) وأصبح مقتنعاً أن تلك السياط المتحركة كانت كائنات مجهرية طفيليه. ولاحظ أن الكينين يزيل تلك الطفيليات من الدم. أطلق لافيران على تلك الكائنات المجهرية "الملاريا المُهْتَزَّة " واقترح ان سبب الملاريا هي تلك الأوليات (protozoan).[59] وظل هذا الاكتشاف مثيراً للجدل حتى عام 1884 مع تطوير العدسة المنغمسة في الزيت ذات الأساليب المتفوقة في الصباغة في عام 1890-1891.

عام 1885، دري كل من إيتوري مارشيافافا وأنجيلو سيلي وكاميلو غولجي دورة تكاثر الملاريا في دم الانسان (دورات غولجي). لاحظ غولجي أن كل الطفيليات المتواجدة في الدم تنقسم في نفس الوقت إلى أقسام في فترات منتظمة وأن هذا الانقسام يتزامن مع هجمات الحمى. عام 1886, وصف غولجي فروقات شكلية مازالت تستخدم للتفريق بين نوعين من فصائل طفيليات الملاريا وهما المتصورة النشيطة (Plasmodium vivax) والمتصورة الوبالية (Plasmodium malariae). بعد ذلك بفترة قصيرة، ساخاروف عام 1889 ومارشيافافا وسيلي عام 1890 قاموا، بشكل منفصل، بالتعرف على المتصورة المنجلية (Plasmodium falciparum) لكونها من فصيلة منفصلة عن المتصورة الوبالية والنشيطة. عام 18900, قام كل من غراسي وفليتي بمراجعة المعلومات المتوفرة وقاموا بتسمية المتصورة الوبالية والنشيطة(رغم انهما جعلوهما ضمن جنس الهيمامويبا).[60] بغضون عام 1890, تم تقبل ميكروب لافيران بشكل عام، ولكن تم نبذ معظم أفكاره الأولى لمصلحة أعمال المدرسة الإيطالية التصنيفية والباثولوجيه الإكلينيكية. أطلق مارشيافافا وسيلي على الميكروب المجهري الجديد اسم المتصورة.[61] وسريعاً تم تغيير اسم الهيمامويبا النشيطة إلى المتصورة النشيطة. عام 1892, أثبت مارشيافافا وبيغنامي ان الأشكال المتعددة التي رآها لافيران كانت من فصيلة واحدة. وهذه الفصيلة سُميت بالمتصورة المنجلية. حصل لافيران على جائزة نوبل عام 1907 في الطب أو علم وظائف الأعضاء "تقديراً لأعماله عن الدور الذي لعبته الأوليات في إحداث المرض".[62]

اقترح الطبيب الهولندي بيتر بيل المرحلة النسيجية لطفيل الملاريا لأول مرة عام 1886، وكان بذلك سابقاً لاكتشافها بخمسين عاماً. تم تكرار هذا الاقتراح عام 1893 عندما اقترح غولجي ان طفيليات الملاريا ربما لديها مرحلة نسيجية غير مكتشفة بعد (هذه المرة في الخلايا الغشائية).[63] عام 1896 أيد بيل نظرية المرحلة المتأخرة لغولجي.[64]

الدفتر الذي وصف فيه رونالد روس طفيليات الملاريا المصبوغة في نسيج معدة بعوضة الأنوفيلس, 20 و21 من شهر أغسطس لعام 1897

انشاء الطريقة العلمية منذ حوالي منتصف القرن التاسع عشر على الفرضيات المطالب بها القابلة للاختبار والظواهر التي يمكن التحقق منها لأجل التعرف على السببية ووسائل الانتقال. التقارير القصصية [Note 2] والاكتشاف عام 1881 أن البعوض كان الناقل لمرض الحمى الصفراء، [68] أدى مؤخراً إلى فحص البعوض الذي له علاقه بالملاريا.

تم بذل جهد مبكر في عام 1896 في ولاية ماساتشوستس للوقاية من الملاريا. وقد شجع تفشي المرض في أوسبريدج ضابط الصحة الطبيب ليونارد وايت على كتابة تقرير إلى مجلس الدولة للصحة، والذي أدى بدوره إلى القيام بدراسة الصلة بين الملاريا والبعوض وبذل أول مجهود للوقاية من الملاريا. طلب اختصاصي علم امراض ولاية ماساتشوستس ثيوبالد سميث من ابن وايت أن يقوم بتجميع عينات من البعوض للقيام بالمزيد من التحاليل، وأنه على المواطنين إضافة حجاباً سلكياً إلى نوافذهم وتجفيف تجمعات الماء.[69]

سير بريطانيا رونالد روس، وهو جراح بالجيش كان يعمل في سيكوندراباد بالهند، أثبت عام 1897 أن الملاريا تنتقل بالبعوض، وهو حدث نُحييه الآن تحت اسم اليوم العالمي للبعوض.[70] حيث تمكن من إيجاد طفيليات الملاريا المصبوغة في بعوضة قام هو صناعياً بجعلها تتغذى على مريض ملاريا كانت لديه أشكال هلالية في دمه. وقد أكمل بحثه في الملاريا بتوضيح أن فصائل محدده من البعوض (البعوضة المرهقة: Culex fatigans) تنقل الملاريا إلى العصافير وقام بعزل طفيليات الملاريا من غدد البعوض اللعابية بعد أن سمح لهم بالتغذي على الطيور المصابة.[71] قدم تقريراً بذلك إلى الجمعية الطبية البريطانية في أدنبرة عام 1898.

جيوفاني باتيستا غراسي، بروفيسور التشريح المقارن في جامعة روما، أوضح أن الملاريا البشرية يمكنها الانتقال فقط بواسطة بعوضةالأنوفيليس (أنوفيلة يونانية: جيد للاشئ).[72] أعلن غراسي مع رفقاءه في العمل أميكو بيغنامي وجوسيب باستيانيلي وإيتوري مارشيافافا في جلسة أكاديمية دي لينسي (حرفياً أكاديمية الإبصار الشديد: Accademia dei Lincei) في الرابع من ديسمبر عام 1898 أن شخصاً معافى من منطقة خالية من الملاريا أصيب بحمى الثلث بعد أن قرصته عينة بعوضة أنوفيليس دبوسية مصابة معملياً.

في عام 1898-1899, باستيانيلي وبيغنامي وغراسي كانوا أول من لاحظ دورة النقل الكاملة للمتصورة المنجلية والنشيطة والوبالية من بعوضة إلى إنسان والعكس في الأنوفيليس الدبوسية.[73]

نشب نزاع بين مدارس عِلْمُ المَلاَرْيا (malariology) الإيطالية والبريطانية على الأولوية، ولكن حصل روس على جائزة نوبل لعام 1902 في الطب أو علم وظائف الأعضاء لأجل "عمله على الملاريا، الذي أوضح فيه كيفية دخول الطفيل إلى الجسم واضعاً بذلك الأساس لأبحاث ناجحة لهذا المرض وطرق مكافحته".[74]

تصنيع الكينين

حاول ويليام هنري بيركن، تلميذ آوغست فيلهلم فون هوفمان في الكلية الملكية للكيمياء في لندن بدون نجاح في الخمسينات أن يصنع الكينين كعملية تجارية. كانت الفكرة أن يقوم بأخذ اثنين متكافئين من إن-أليل تولويدين (C10H13N) مع ثلاث ذرات أكسجين لانتاج الكينين (C20H24N2O2) والماء. تكون اللون البنفسجي الفاتح عندما حاول بيركن تصنيع الكينين بشكل كلي عن طريقة أكسدة إن-أليل تولويدين.[75] قبل اكتشاف بيركن، كان يشتق كل الأصباغ والصبغات من الجذور والأوراق والحشرات أو كما في حالة أرجوان صور (Tyrian purple) والرخويات.

لم يصنع الكينين بنجاح حتى عام 1918. وظل تصنيعه معقداً وغالياً ومنخفض الإنتاجية، بالإضافة إلى مشكلة فصل المتماكبات الفراغيّة (stereoisomers). رغم أن الكينين ليس واحداً من الأدوية الرئيسية المستخدمة في العلاج، إلا أن الإنتاج الحديث مازال معتمداً على الاستخراج شجرة الكينا.

القرن العشرين

السببيات: المرحلة النسيجية للمتصورة وتكاثرها

تم تسجيل انتكاسات المرض لأول مرة عام 1897 بواسطة ويليام إس. ثاير، الذي أعاد حساب خبرات طبيب تعرض لإنتكاسة بعد 21 شهر من مغادرته لمنطقة متوطنة بالملاريا.[76] فإقترح تواجد مرحلة نسيجية. وقد تم اثبات حدوث الانتكاسات بواسطة باتريك مانسون، الذي سمح لبعوض الأنوفيلس المصاب بالتغذي على دم ابنه الأكبر.[77] وقام مانسون الأصغر بوصف الانتكاسة التي حدثت بعد 9 أشهر من الشفاء الظاهري باستخدام الكينين.[78]

أيضاً، في عام 1900, لم يتمكن أميكو بيغنامي وجوسيبي باستيانيلي من نقل العدوى إلى انسان باستخدام دم يحتوى على خلايا جرثومية (جاميتوسايتس :gametocytes) فقط.[79] قام رونالد روس وديفيد طومسون بالتقدم باحتمالية تواجد عدوى المرحلة الدموية المزمنة، عام 1910.[80]

وقد برهن هنريك دي بيوريباير أراجاو عام 1908 لأول مرة على تواجد طفيليات ملاريا الطيور لاجنسية التكاثر في خلايا الأعضاء الداخلية.[81]

تقدم مارتشو (طبيب فرنسي) عام 1926 بثلاثة آليات محتملة لحدوث الانتكاسة (i) التوالد العذري للخلايا الجرثومية كبيرة الحجم (macrogametocytes : ماكروجاميتو سايتس): (ii) إستمرار المتَقَسِّمات (schizonts) بالتواجد بأعداد قليلة في الدم لأن المناعة تثبط تضاعفها ولكنها لاحقاً تختفي و\أو (iii) يعاد تنشيط جزء مُتَكَيس (encysted body) في الدم.[82] في عام 1931، اقترح جايمس أن الإسبيروزريدات (sporozoites)، معتمداً على نقص تأثير الكينين عليهم، تُحمَل إلى الأعضاء الداخلية حيث تدخل الخلايا الشَبَكِيَّة البِطانِيَّة (reticuloendothelial cells) وتمر بمرحلة من التطور.[83] عام 1935 أوضح كلا من هوف وبلوم مراحل ملاريا الطيور التي تتسرب خارج خلايا الدم الحمراء (exoerythrocytic).[84] عام 1945, قدم فيرلي وآخرون تقريراً بأنه من المحتمل أن تلقيح دماً من مريض مصاب بالمتصورة النشيطة (P. vivax) يؤدي إلى فشل الإصابة بالملاريا، على الرغم من أن المانح قد يُظهِر الحالة المرضية لاحقاً. إختفت الإسبيروزريدات من مجرى الدم خلال ساعة واحدة وظهرت مرة أخرى بعد ثمانية أيام تالية. وهذا يقترح أن هناك أشكالاً تتواجد في الأنسجة.[85] عام 1946, وصف شوت، مستخدماً البعوض بدلاً من الدم، ظاهرة مماثلة واقترح تواجد "الجسيم-إكس" (x-body) أو شكل ساكن.[86] في السنة التالية تقدم سابرو باقتراح مفاده أن هناك صلة بين الانتكاسة والمرحلة النسيجية ولكنها لم تُكتَشَف بعد.[87] وصف غارنهام في عام 1947 التَكاثر الانشِطارِي الذي يحدث خارج خلايا الدم الحمراء (exoerythrocytic schizogony) في خلايا الكبد (المُتَصَورَة أو المُتَكَبِّدَة الكُوخِيَّة).[88] في السنة التالية، وصف شورت وغارنهام المراحل الكبدية للمُتَصَوِّرَة القُرْدُوحِيَّة (P. cynomolgi) في القرود.[89] وفي نفس السنة، وافق متطوع على تلقي جرعة هائلة من الإسبيروزريدات المعدية لملاريا المتصورة النشيطة (P. vivax) ويخضع لاستئصال نسيج من الكبد بعد ثلاثة أشهر من ذلك، وهكذا تمكن شورت والآخرون من توضيح المرحلة النسيجية.[90] تم وصف الشكل النسيجي للمتصورة البيضاوية (Plasmodium ovale) عام 1954 وتلك الخاصة بالمتصورة الوبالية (P. malariae) عام 1960 في شامبانزي تمت إصابته بالمرض معملياً.

من الظاهر أن شكل الطفيل الكبدي الخامل "هيبنوزويت" (hypnozoite)، هو المسئول عن السمة الانتكاسية لعدوى المتصورة النشيطة والبيضاوية، [91][92] وهذا الشيء تمت ملاحظته في الثمانينات.[59][93] قام مايلز ب. ماركوس بوضع لفظة هيبنوزويت (hypnozoite) عندما كان طالباً. عام 1976, خمّن أنه "إذا تمكنت الإسبيروزريدات الخاصة بمتماثلة البوائغ (Isospora) من التصرف بتلك الطريقة، فإن تلك الخاصة بالحيوانات البوغية (Sporozoa) كطفيليات الملاريا لديها القدرة على البقاء في الأنسجة بطريقة مماثلة. "[94] في عام 1982, أبلغ كروتوسكي وآخرون عن التعرف على هيبنوزويتات المتصورة النشيطة في خلايا كبد شمبانوي مصاب بالمرض.[93]

المُعالَجَةٌ بِالمَلاَرْيا

في أوائل القرن العشرين، قبل المضادات الحيوية، كان يتم إصابة مرضى الزُهْرِيٌّ الثُالِثِيّ بالملاريا بشكل متعمد لإحداث الحمى؛ فيما يعرف بالمعالجة بالملاريا. عام 1917, بدأ يوليوس فاغنر فون ياورغ، وهو طبيب نفسي من فيينا، بمعالجة الزهري العصبي بإصابة المريض بملاريا المتصورة النشيطة.[95] كانت ثلاثة أو أربعة نوبات من الحمى كافية لقتل بكتريا الزهري الحساسة للحرارة (المُلْتَوِيَة الشحباء المعروفة أيضاً باللولبية الشاحبة: Treponema pallidum). تم القضاء على عدوى المتصورة النشيطة بالكينين. وعن طريق التحكم في الحرارة بدقة بواسطة الكينين، فإنه يمكن تقليل تأثير الزهري والملاريا. وعلى الرغم من وفاة 15% من المرضى بالملاريا، كان ذلك أفضل من الوفاة الحتمية تقريباً من الزهري.[96] وقد فتحت الملاريا المُعالجة مجالاً واسعاً للأبحاث المتعلقة بالمُعالَجَة الكِيمْيائِيَّة وتمت ممارسته حتى عام 1950.[97] حصل يوليوس فاغنر فون ياورغ علي جائزة نوبل لعام 1927 في علم وظائف الأعضاء أو الطب لاكتشافه القيمة العلاجية لتلقيح الملاريا في معالجة الخَرَف الشَلَلِي.[98]

أيد هنري هيمليتش استخدام المعالجة بالملاريا في علاج الإيدز (AIDS)، [99] وقد تم إجراء بعض الدراسات عن معالجة عدوى مرض نقص المناعة المكتسبة (فَيروسُ الإِيدز) في الصين.[100] ولكن مراكز سيطرة ومنع الأمراض (CDC) لا تنصح باستخدام المعالجة بالملاريا لمعالجة نقص المناعة المكتسبة.[100]

قناة بنما والتحكم بالناقل

عام 1881, وضع الطبيب كارلوس فينلي، طبيب إسكتلندي يمارس الطب في كوبا، نظرية تفيد بأن الحمى الصفراء تنتقل بواسطة بعوضة، لقبت بعد ذلك بالزاعجة المصرية أو بعوضة الحمى الصفراء(باللاتينية: Aedes aegypti).[101] وظلت تلك النظرية مثيرة للجدل قرابة العشرين عاماً حتى تم تأكيدها في عام 1901 بواسطة ولتر ريد.[102] كان ذلك هو الدليل العلمي الأول لمرض يُنقَل حصرياً بواسطة ناقل حشري وبين أن التحكم بأمراض كتلك يستدعي التحكم في أو ابادة ناقله الحشري.

وقد أدت اصابة العمال بالملاريا والحمى الصفراء أثناء تشييد قناة بنما إلى التأخر الشديد في اتمام عملية البناء. وقد قلت تلك المشكلة بشكل كبير بعد أن فرض ويليام جيم جورجاس التحكم بالبعوض.[103]

الأدوية المضادة للملاريا

الكلوروكين

بروتكول تصنيع الريسوشين، هانز أندرساغ, 1934

قام يوهان "هانز" أندرساغ [104] وزملاءه بتصنيع واختبار حوالي 12.000 مركب، وصنعوا في النهاية الريسوشين® كبديل للكينين في الثلاثينات.[105][106] وهو متصل كيميائياً بالكينين من خلال احتوائه على نواة الكينُولين وسلسلة جانبية من داي ألكيل أمينو ألكيل الأمينية. تم تصنيع الريسوشين (7-كلورو-4-4-(داي ميثيل أمينو)-1- ميثيل بيوتيل أمينو كينولين) ومركب مشابه هو السونتشين (3-ميثيل ريسوشين) في عام 1934.[107]

في مارس من عام 1946, تمت تسمية الدواء رسمياً بالكلوروكين.[108] والكلوروكين هو مثبط لانتاج الهيموزوين من خلال البَلْوَرَة الحيوية. يستطيع الكلوروكين والكينين التأثير على طفيليات الملاريا فقط في مرحلة الحياة التي يقوم فيه الطفيل بتكوين صبغة الهيماتين (الهيموزوين: hemozoin) كناتج ثانوي لتكسير الهيموغلوبين. ظهرت الأشكال المقاومة للكلوروكين من المتصورة المنجلية فقط بعد 19 سنة لاحقة.[109] تم الكشف عن أول السلالات المقاومة حول الحدود الكمبودية - التايلندية وكذلك في كولومبيا، في الخمسينات.[110] عام 1989, تمت الإشارة إلى مقاومة المتصورة النشيطة (P. vivax) للكلوروكين في بابوا غينيا الجديدة. انتشرت السلالات المقاومة بسرعة، مما أدى إلى زيادة كبيرة في الوفيات، خاصةً في أفريقيا في التسعينات.[111]

الأرتيميسينين

قامت فرق بحوث صينية مكونة من مئات العلماء بالفحص المنهجي للأعشاب الصينية الطبية في الستينات والسبعينات.[112] تمت تسمية التشينغ هاوسو (Qing haosu) لاحقاً بالأرتيميسينين، وهو مستخرج بارد في وسط متعادل (pH 7.0) من أوراق الشيح الحولي (artemisia annua )المجفف.[23][113]

كان اختصاصي علم الادوية والعقاقير تو يويو (الفائز بجائزة نوبل في الطب أو علم وظائف الأعضاء، لعام 2015) هو من قام بعزل الأرتيميسينين. ترأس تو فريقاً مكلفاً من قبل الحكومة الصينية لإيجاد علاج للملاريا المقاومة للكلوروكين. وكان يعرف عملهم بالمشروع 523، من التاريخ الذي أعلن فيه عن المشروع، 23 مايو 1967. فحص الفريق أكثر من 2000 من تحضيرات الأعشاب الصينية وبوصوله لعام 1971 كان قد تمكن من القيام ب 380 مستخرج من 200 عشبة. مستخرج الشيح الحولي كان فعالاً ولكن نتائجه كانت متنوعة. وقام تو أيضاً بمراجعة المطبوعات منها تشو هوى بى جي فانغ (Zhou hou bei ji fang) وهو كتيب وصفات للطوارئ كُتِب عام 340 قبل الميلاد بواسطة الطبيب الصيني قه هونغ (Ge Hong). كان هذا الكتاب يحتوي على المرجع الوحيد المفيد للعشبة: "قبضة يد من الشيح الحولي تغمر في لترين من الماء، ثم يُعصر ويُشرب العصير كله." فيما بعد قام فريق تو بعزل مستخرج غير سام ومتعادل، هذا المستخرج كان فعالاً بنسبة 100% ضد وُجودُ الطُّفَيلِيَّاتِ في دم الحيوانات.المحاولات الأولى الفعالة للأرتيميسينين كانت في عام 1979.[114]

الشيح الحولي يزرع كمحصول حقلي في فيرجينيا الغربية لأجل انتاج الأرتيميسينين, 2005

الأرتيميسينين هو لاكتون ذو تربين أحادي ونصف مشتمل على مجموعة البيروكسيد والتي يعتقد أنها هامة لأجل نشاطها ضذ الملاريا. مشتقاته، أرتيسونات وأرتيميثر، تم استخدامهم في العيادات منذ عام 1987 لعلاج الملاريا المقاومة والحساسة للدواء وخاصةً الملاريا الدماغية. تتسم هذه الثلاثة أدوية بالعمل السريع والكفاءة العالية والتحمل الجيد. فيقومون بقتل الأشكال اللاجنسية للمتصورة بيرغي (P. berghei) والمُتَصَوِّرَةُ القُرْدُوحِيَّة كما أن لديه نشاط مانع للنقل.[115] في عام 1985, تشو يشنغ (Zhou Yiqing) وفريقه جمعوا الأرتيميثر واللوميفانترين في حبة واحدة، والذي تم تسجيله كعلاج في الصين عام 1992. عرف بعد ذلك ب "كوارتم".[116] تستخدم علاجات الأرتيميسينين المركبة (ACTs) الآن عالمياً لمعالجة الملاريا المنجلية الغير مصحوبة بمضاعفات، ولكن الوصول لذلك الدواء مازال محدوداً في معظم الدول الموبوءة بالملاريا وقلة قليلة فقط من المرضى، الذين هم في حاجة إلى الأدوية المعتمدة على الأرتيميسينين، يمكنهم الحصول عليه.[117]

في عام 2008، تنبأ وايت أن ممارسات الزراعة المحسنة وانتقاء هجائن عالية الإنتاج والإنتاج الميكروبي وكذلك تطوير البيروكسيد المُصَنَع تلك العوامل ستعمل على التقليل من أسعارالدواء.[118][119]

المبيدات الحشرية

عانت الجهود المبذولة للتحكم في انتشار الملاريا من عقبة عام 1930: حيث اكتشف عالم الحشرات ريمون كوربيت شانوننوع من البعوض هو الإنوفيليسيه الغامبيّة (Anopheles gambiae) حاملة المرض، المستورد والذي يعيش في البرازيل (كشف تحليل DNA بعد ذلك ان الفصيلة الفعلية هي الأنوفيليس أرابينزيس (A. arabiensis)).[120] هذه الفصيلة من البعوض بشكل خاص هي ناقل فعال للملاريا وأن موطنه الأصلي هو أفريقيا.[121] عام 1938، ادخال هذا الناقل تسبب في أعظم وباء ملاري حدث حتى الآن في العالم الجديد. ومع ذلك، تمت في عام 1940، الإبادة الشاملة للأنوفيليس غامبي من شمال شرق البرازيل وبهذا من العالم الجديد بأكمله، بواسطة الاستخدام المنهجي للمركب باريس غرين المحتوي على الزرنيخ على أماكن التناسل وكذلك الرش لقتل نبات عاقِرُ قَرْحا (pyrethrum) للتخلص من أماكن راحة البالغين.[122]

دي دي تي

يُنسب الفضل للكيميائي النمساوي عثمان زيدلر في تصنيع أول دي دي تي (DDT: ثنائي الكلور ثنائي الفينيل ثلاثي الكلور إيثان) في عام 1874.[123] تم التعرف على خصائص الدي دي تي القاتله للحشرات في عام 1939 بواسطة الكيميائي باول هرمان مولر من شركة غايجي للأدوية. ونظراً لاكتشافه الدي دي تي كسُمٌّ تَمَاسِيّ ضد العديد من مفصليات الأرجل (arthropods)، حصل على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب .[124] في خريف عام 1942، حصلت الولايات المتحدة وبريطانيا وألمانيا على عينات من المادة الكيميائية. وأثبتت الاختبارات المعملية أنه كان فعالاً للغاية ضد العديد من الحشرات.

أوضحت دراسات مؤسسة روكفيلر في المكسيك أن الدي دي تي يظل فعالاً من 6 إلى 8 أسابيع إذا تم رشه على الجدران الداخلية وأسقف المنازل وبنايات أخرى.[125] الاختبار الميداني الأول الذي تم فيه رش بقايا الدي دي تي على الأسطح الداخلية للمساكن وملحقات المباني، كان في مركز إيطاليا في ربيع عام 1944. وكان الغرض منه تحديد التأثير المتخلف عن رشه على كثافة الأنوفيليس وبدون استخدام أي نوع آخر من وسائل التحكم. بدأ الرش في قصر فولتورنو و، بعد بضعة شهور، في الدلتا والتيبر. تم التأكيد عندها على كفاءة المادة الكيميائية التي لم يسبق لها مثيل؛ حيث تمكن المبيد الحشري الجديد من إبادة الملاريا عن طريق إبادة البعوض.[126] ومع نهاية الحرب العالمية الثانية، تم القيام ببرنامج تحكم شامل في الملاريا مبني على رش الدي دي تي في إيطاليا. بين عامي 1946 و1951 في سردينيا، ثاني أكبر جزيرة في البحر الأبيض المتوسط، قامت مؤسسة روكفيلر بإدارة تجربة واسعة النطاق لاختبار جدوى إسْتراتِيجيّة "إبادة الفصائل" في منطقة موبوءة بناقل الملاريا.[127] تم التخلص نهائياً من الملاريا من الولايات المتحدة باستخدام الدي دي تي تبعاً للبرنامج القومي لإبادة الملاريا (1947-1952). ساد مبدأ إبادة الملاريا في عام 1955 في التجمع الثامن لمنظمة الصحة العالمية وتم تبني الدي دي تي كأداة أولية في الصراع ضد الملاريا.

في عام 1953، أطلقت منظمة الصحة العالمية (WHO) برنامجاً ضد الملاريا في أجزاء من ليبيريا كمشروع طيار لتقصي جدوى إبادة الملاريا في إفريقيا المدارية. ولكن مثل تلك المشروعات واجهت صعوبات أنذرت بتراجع عام في جهود إبادة الملاريا عبر إفريقيا المدارية في منتصف الستينات.[128]

تم حظر الدي دي تي من الولايات المتحدة في عام 1972، بعد الحوار المفتوح عام 1962 بواسطة الربيع الصامت، الكتاب الذي كتبته عالمة الأحياء الأمريكية راشيل كارسون، والذي أطلق الحركة البيئية في الغرب. عدد الكتاب التأثيرات البيئية للرش العشوائي للدي دي تي واقترح أن الدي دي تي وغيره من المبيدات الحشرية يسببون السرطان وأن استخداماتهم الزراعية ما هي إلا تهديد على الحياة البرية. قامت الوكالة الأمريكية للتنمية الدولية بدعم الرش الداخلي للدي دي تي كجزء أساسي من برامج التحكم في الملاريا وبدأت برامج رش الدي دي تي ومبيدات حشرية أخرى في الدول المدارية.[129]

عاقِرُ قَرْحا

مبيدات حشرية أخرى متوافرة للتحكم في البعوض بالإضافة إلى التدابير المادية مثل: تجفيف الهور التي تتناسل عليها البعوض وتوفير نظافة عامة أفضل. العاقر قرحا (من النبات الزهري الأقحوان رمادي الورق) هو مصدر هام اقتصادياً للمبيدات الحشرية الطبيعية. حيث يهاجم العاقر قرحا الأجهزة العصبية لكل الحشرات. فبعد عدة دقائق من استخدامه، ستعجز الحشرة عن الحركة أو الطيران، بينما ستعجز البعوضة الأنثى عن القرص.[130] استخدام عاقر قرحا في تركيبات المبيدات الحشرية يعود إلى عام 400 قبل عصر المسيح. العاقر قرحا سهلة التفكك بيولوجياً وتتكسر بسهولة عند التعرض للضوء. يأتي معظم الإمداد العالمي من العاقر قرحا والأقحوان رمادي الورق من كينيا. تم ادخال تلك الزهرة إلى كينيا ومرتفعات إفريقيا الشرقية في أواخر العشرينات. تُحصد أزهار النبات بعد فترة قصيرة من إزهارها، ثم تجفف وتحول إلى مسحوق أو يتم استخراج زيت الزهرة بالمذيبات.

البحوث

نماذج من الطيور والفئران والقرود

حتى الخمسينات، فحصوصات الأدوية المضادة للملاريا كانت تُجرى على ملاريا الطيور. فصائل ملاريا الطيور تختلف عن تلك التي تصيب الانسان. اكتشاف المتصورة بيرغي (Plasmodium berghei) عام 1948 في الفئران البرية في الكونغو[131] وبعد ذلك فصائل أخرى يمكنها اصابة فئران المعمل أدى إلى تغيير جذري في تطور الدواء. المرحلة الكبدية القصيرة ودورة حياة القصيرة لتلك الطفيليات جعلت لهم أهمية كنماذج حيوانية، وهو الوضع الذي مازالوا يحتفظون به حتى الآن.[59] تم استخدام المُتَصَوِّرَة القُرْدُوحِيَّة في قردة الرِيص أو المكاك ريسوسي (الاسم العلمي:Macaca mulatta) عام 1960 لاختبار الأدوية الفعالة ضد المتصورة النشيطة (P. vivax).

في الثمانينات، تحقق نمو المراحل الكبدية في حيوانات ذات أعضاء أخرى خالية من أي أطوار، وحدث ذلك عندما تم تنمية المراحل السابِقة لغَزْوِ خلايا الدم الحمراء للمتصورة بيرغي على WI-38، وهو عبارة عن صف من خلايا رئة بشرية جنينية (خلايا مزروعة من عينة واحدة).[132] ثم يتبع ذلك تنميتها على صف خلايا ورم كبدي بشري (HepG2).[133] تم تنمية كل من المتصورة المنجلية والمتصورة النشيطة على خلايا كبد بشرية، ولكن نمت المتصورة البيضاوية نمواً جزئياً على نفس الخلايا، بينما تمت تنمية المتصورة الوبالية على خلايا كبد القرد والشمبانزي.[134]

تم تحقيق أول زراعة مستمرة ناجحة للملاريا في عام 1976 بواسطة وليام تراجر وجيمس ب. جنسن، والذي سهل الأبحاث في البيولوجيا الجزيئية للطفيليات وتطوير أدوية جديدة. تم تنمية المتصورة المنجلية لمستويات عالية من تَطَفْلُنُ الدّم أو وُجود الطفيليات في الدم (فوق 10%) باستخدام أحجام متزايدة من مستنبتات الجراثيم.[135]

تقنيات تشخيصية

ظهر استخدام الاختبارات التشخيصية السريعة (RDTs) المعتمدة على مستضد الملاريا في الثمانينات.[136] في القرن 21، يعد الفحص المجهري بعد استخدام صبغة جيمزا والإختبارات التشخيصية السريعة (RDTs) هما الطريقتان المفضلتان كتقنيات تشخيصية. ولا تتطلب الاختبارات التشخيصية السريعة للملاريا أي معدات خاصة، كما توفر إمكانية تشخيص دقيق للملاريا ممتدة للمناطق التي تفتقر لخدمات المجهر.[137]

طفيليات الملاريا ذات المنشأ الحيواني

كانت المتصورة النولسية معروفة منذ الثلاثينات في قرود المكَّاك الآسيوية وقادرة بشكل تجريبي على إصابة الانسان بالمرض. في عام 1965، تم الإبلاغ عن عدوى طبيعية بالملاريا في الولايات المتحدة الأمريكية في جندي عائد من غابة باهانغ في شبه جزيرة ماليزيا.[138]

ملاحظات

  1. Eleonora of Toledo (1522–1562), Cardinal Giovanni (1543–1562), Don Garzia (1547–1562) and فرديناندو الأول دي ميديشي (1531–1587)
  2. Giovanni Maria Lancisi, John Crawford,[65] باتريك مانسون، [66] Josiah C. Nott, ألبرت فريمان أفريكانوس كينغ[67] and Laveran developed theories that malaria was caused by mosquito bites, but little evidence supported this idea.

    مراجع

    1. Carter R, Mendis KN (2002). "Evolutionary and historical aspects of the burden of malaria" (PDF). Clin Microbiol Rev. 15 (4): 564–94. doi:10.1128/cmr.15.4.564-594.2002. PMC 126857. PMID 12364370. مؤرشف من الأصل (PDF) في 15 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    2. Neghina R, Neghina AM, Marincu I, Iacobiciu I (2010). "Malaria, a Journey in Time: In Search of the Lost Myths and Forgotten Stories". Am J Med Sci. 340 (6): 492–498. doi:10.1097/MAJ.0b013e3181e7fe6c. PMID 20601857. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    3. Willcox ML, Bodeker G (2004). "Traditional herbal medicines for malaria" (PDF). BMJ. 329 (7475): 1156–9. doi:10.1136/bmj.329.7475.1156. PMC 527695. PMID 15539672. مؤرشف من الأصل (PDF) في 27 أبريل 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    4. Prokurat, Sergiusz (2015), Economic outcomes of Malaria in South East Asia (PDF), Józefów: „Opportunities for cooperation between Europe and Asia”, صفحات 157–174, ISBN 978-83-62753-58-1, مؤرشف من الأصل (PDF) في 7 أكتوبر 2016, اطلع عليه بتاريخ 05 أغسطس 2016 الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); الوسيط |separator= تم تجاهله (مساعدة)CS1 maint: ref=harv (link)
    5. Bray RS (2004). Armies of Pestilence: The Effects of Pandemics on History. James Clarke. صفحة 102. ISBN 978-0-227-17240-7. مؤرشف من الأصل في 25 أبريل 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    6. Byrne JP (2008). Encyclopedia of Pestilence, Pandemics, and Plagues: A-M. ABC-CLIO. صفحة 383. ISBN 978-0-313-34102-1. مؤرشف من الأصل في 3 ديسمبر 2013. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
    7. Poinar G (2005). "Plasmodium dominicana n. sp. (Plasmodiidae: Haemospororida) from Tertiary Dominican amber". Syst. Parasitol. 61 (1): 47–52. doi:10.1007/s11230-004-6354-6. PMID 15928991. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    8. Joy DA, Feng X, Mu J, Furuya T, Chotivanich K, Krettli AU, Ho M, Wang A, White NJ, Suh E, Beerli P, Su XZ (2003). "Early origin and recent expansion of Plasmodium falciparum". Science. 300 (5617): 318–21. Bibcode:2003Sci...300..318J. doi:10.1126/science.1081449. PMID 12690197. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    9. Hayakawa T, Culleton R, Otani H, Horii T, Tanabe K (2008). "Big bang in the evolution of extant malaria parasites". Mol Biol Evol. 25 (10): 2233–9. doi:10.1093/molbev/msn171. PMID 18687771. مؤرشف من الأصل في 26 فبراير 2009. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    10. Liu W; Li Y; Learn GH; Rudicell RS; Robertson JD; Keele BF; Ndjango J-BN; Sanz CM; Morgan DB; Locatelli S; Gonder MK; Kranzusch PJ; Walsh PD; Delaporte E; Mpoudi-Ngole E; Georgiev AV; Muller MN; Shaw GW; Peeters M; Sharp PM; Julian C. Rayner JC; Hahn BH (2010). "Origin of the human malaria parasite Plasmodium falciparum in gorillas". Nature. 467 (7314): 420–5. Bibcode:2010Natur.467..420L. doi:10.1038/nature09442. PMC 2997044. PMID 20864995. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    11. Liu W, et al. (21 February 2014). "African origin of the malaria parasite Plasmodium vivax". Nature Communications. 5 (5): 3346. Bibcode:2014NatCo...5E3346L. doi:10.1038/ncomms4346. مؤرشف من الأصل في 25 أبريل 2016. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    12. Lee KS, Divis PC, Zakaria SK, Matusop A, Julin RA, Conway DJ, Cox-Singh J, Singh B (2011). "Plasmodium knowlesi: reservoir hosts and tracking the emergence in humans and macaques" (PDF). PLoS Pathog. 7 (4): e1002015. doi:10.1371/journal.ppat.1002015. PMC 3072369. PMID 21490952. مؤرشف من الأصل (PDF) في 10 يناير 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    13. Hayakawa, Toshiyuki; et al. (2009). "Identification of Plasmodium malariae, a human malaria parasite, in imported chimpanzees". PLOS ONE. 4 (10): e7412. Bibcode:2009PLoSO...4.7412H. doi:10.1371/journal.pone.0007412. PMC 2756624. PMID 19823579. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    14. Canali S (2008). "Researches on thalassemia and malaria in Italy and the origins of the "Haldane hypothesis"". Med Secoli. 20 (3): 827–46. PMID 19848219. مؤرشف من الأصل في 1 يوليو 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    15. Sallares R, Bouwman A, Anderung C (2004). "The Spread of Malaria to Southern Europe in Antiquity: New Approaches to Old Problems". Med Hist. 48 (3): 311–28. doi:10.1017/s0025727300007651. PMC 547919. PMID 16021928. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    16. Brier B (2004). "Infectious diseases in ancient Egypt". Infect Dis Clin North Am. 18 (1): 17–27. doi:10.1016/S0891-5520(03)00097-7. PMID 15081501. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
      Nerlich AG, Schraut B, Dittrich S, Jelinek T, Zink AR (2008). "Plasmodium falciparum in Ancient Egypt". Emerg Infect Dis. 14 (8): 1317–9. doi:10.3201/eid1408.080235. PMC 2600410. PMID 18680669. مؤرشف من الأصل في 25 نوفمبر 2009. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    17. Macaulay GC (1890). "The History of Herodotus, parallel English/Greek translation": Herodotus, 2.125. مؤرشف من الأصل في 20 أكتوبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); Cite journal requires |journal= (مساعدة)
    18. "History of Malaria Control". مؤرشف من الأصل في 03 أبريل 2014. اطلع عليه بتاريخ 27 أكتوبر 2009. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
    19. Lalremruata A, Ball M, Bianucci R, Welte B, Nerlich AG, Kun JF, Pusch CM (2013). "Molecular identification of falciparum malaria and human tuberculosis co-infections in mummies from the Fayum depression (lower Egypt)". PLOS ONE. 8 (4): e60307. doi:10.1371/journal.pone.0060307. PMC 3614933. PMID 23565222. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    20. Li Y, Wu YL (2003). "An over four millennium story behind qinghaosu (artemisinin)--a fantastic antimalarial drug from a traditional Chinese herb". Current Medicinal Chemistry. 10 (21): 2197–230. doi:10.2174/0929867033456710. PMID 14529339. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    21. Hippocrates. Of the epidemics. تُرجم بواسطة Francis Adams. The Internet Classics Archive. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
      Pappas G, Kiriaze IJ, Falagas ME (2008). "Insights into infectious disease in the era of Hippocrates". International Journal of Infectious Diseases. 12 (4): 347–50. doi:10.1016/j.ijid.2007.11.003. PMID 18178502. مؤرشف من الأصل |archive-url= بحاجة لـ |url= (مساعدة) في 30 سبتمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    22. Cox F (2002). "History of human parasitology". Clinical Microbiology Reviews. 15 (4): 595–612. doi:10.1128/CMR.15.4.595-612.2002. PMC 126866. PMID 12364371. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    23. Wright CW, Linley PA, Brun R, Wittlin S, Hsu E (2010). "Ancient Chinese methods are remarkably effective for the preparation of artemisinin-rich extracts of qing hao with potent antimalarial activity". Molecules. 15 (2): 804–12. doi:10.3390/molecules15020804. PMID 20335947. مؤرشف من الأصل (PDF) في 23 سبتمبر 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    24. Hsu E (2006). "Reflections on the 'discovery' of the antimalarial qinghao". British Journal of Clinical Pharmacology. 61 (6): 666–70. doi:10.1111/j.1365-2125.2006.02673.x. PMC 1885105. PMID 16722826. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    25. Li Y, Wu YL (1998). "How Chinese scientists discovered qinghaosu (artemisinin) and developed its derivatives? What are the future perspectives?". Médecine Tropicale. 58 (Suppl. 3): 9–12. PMID 10212890. مؤرشف من الأصل في 1 يوليو 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    26. Sallares R (2002). Malaria and Rome: a history of malaria in ancient Italy. Oxford University Press. ISBN 9780199248506. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    27. Lalchhandama K (2014). "The making of modern malariology: from miasma to mosquito-malaria theory" (PDF). Science Vision. 14 (1): 3–17. مؤرشف من الأصل (PDF) في 27 أبريل 2014. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    28. Osbaldeston, Tess Anne (2000). Dioscorides: De Materia Medica. Ibidis. صفحات Introduction, xxvi. مؤرشف من الأصل في 2 يناير 2015. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
    29. Butler's Saint for the Day (Paul Burns), Liturgical Press, page 516
    30. "Belladonna". Medline Plus. 2009-12-16. مؤرشف من الأصل في 20 ديسمبر 2010. اطلع عليه بتاريخ 29 نوفمبر 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    31. Ebadi, Manuchair (2007). Pharmacodynamic Basis of Herbal Medicine. CRC Press. صفحة 203. ISBN 9780849370502. مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    32. Hempelmann E, Krafts K (2013). "Bad air, amulets and mosquitoes: 2,000 years of changing perspectives on malaria" (PDF). Malar J. 12 (1): 213. doi:10.1186/1475-2875-12-232. PMC 3723432. PMID 23835014. مؤرشف من الأصل في 22 أغسطس 2013. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    33. Dobson MJ (1994). "Malaria in England: a geographical and historical perspective". Parassitologia. 36 (1–2): 35–60. PMID 7898959. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
      Knottnerus O S (2002). "Malaria Around the North Sea: A Survey". Gerold Wefer, Wolfgang H. Berger, Karl-Ernst Behre, Eynstein Jansen (ed.), Climatic Development and History of the North Atlantic Realm: Hanse Conference Report. Springer-Verlag: 339–353. مؤرشف من الأصل في 31 أكتوبر 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    34. Reiter P (2000). "From Shakespeare to Defoe: malaria in England in the Little Ice Age". Emerg Infect Dis. 6 (1): 1–11. doi:10.3201/eid0601.000101. PMC 2627969. PMID 10653562. مؤرشف من الأصل في 23 أغسطس 2011. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    35. Fornaciari G, Giuffra V, Ferroglio E, Gino S, Bianucci R (2010). "Plasmodium falciparum immunodetection in bone remains of members of the Renaissance Medici family (Florence, Italy, sixteenth century)". Trans R Soc Trop Med Hyg. 104 (9): 583–7. doi:10.1016/j.trstmh.2010.06.007. PMID 20673935. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    36. De Castro MC, Singer BH (2005). "Was malaria present in the Amazon before the European conquest? Available evidence and future research agenda". J Achaeol Sci. 32 (3): 337–340. doi:10.1016/j.jas.2004.10.004. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    37. Yalcindag E, Elguero E, Arnathau C, Durand P, Akiana J, Anderson TJ, Aubouy A, Balloux F, Besnard P, Bogreau H, Carnevale P, D'Alessandro U, Fontenille D, Gamboa D, Jombart T, Le Mire J, Leroy E, Maestre A, Mayxay M, Ménard D, Musset L, Newton PN, Nkoghé D, Noya O, Ollomo B, Rogier C, Veron V, Wide A, Zakeri S, Carme B, Legrand E, Chevillon C, Ayala FJ, Renaud F, Prugnolle F (2011). "Multiple independent introductions of Plasmodium falciparum in South America". PNAS. 109 (2): 511–6. Bibcode:2012PNAS..109..511Y. doi:10.1073/pnas.1119058109. PMC 3258587. PMID 22203975. مؤرشف من الأصل في 28 سبتمبر 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    38. Butler AR, Khan S, Ferguson E (2010). "A brief history of malaria chemotherapy" (PDF). J R Coll Physicians Edinb. 40 (2): 172–7. doi:10.4997/JRCPE.2010.216. PMID 20695174. مؤرشف من الأصل (PDF) في 10 يونيو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    39. Guerra F. (1977). "The introduction of Cinchona in the treatment of malaria". J Trop Med Hyg. 80 (6): 112–118, 135–140. PMID 330870. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    40. Greenwood D. (1992). "The quinine connection". J Antimicrob Chemother. 30 (4): 417–27. doi:10.1093/jac/30.4.417. PMID 1490916. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
      Kaufman T, Rúveda E (2005). "The quest for quinine: those who won the battles and those who won the war". Angew Chem Int Ed Engl. 44 (6): 854–85. doi:10.1002/anie.200400663. PMID 15669029. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    41. Torti, F. "Therapeutice Specialis ad Febres Periodicas Perniciosas", 1712 Modena
    42. Bruce-Chwatt LJ (1988). "Three hundred and fifty years of the Peruvian fever bark". British Medical Journal (Clinical Research Edition). 296 (6635): 1486–7. doi:10.1136/bmj.296.6635.1486. PMC 2546010. PMID 3134079. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    43. Guay DR (2008). "Are there alternatives to the use of quinine to treat nocturnal leg cramps?". Consult Pharm. 23 (2): 141–56. doi:10.4140/TCP.n.2008.141. PMID 18454580. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    44. Cook GC, Webb AJ (2000). "Perceptions of malaria transmission before Ross' discovery in 1897" (PDF). Postgrad Med J. 76 (901): 738–40. doi:10.1136/pmj.76.901.738. PMC 1741788. PMID 11060174. مؤرشف من الأصل (PDF) في 10 يناير 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    45. Pelletier and Caventou (1820) "Suite: Des recherches chimiques sur les quinquinas" (Continuation: Chemical research on quinquinas), Annales de Chimie et de Physique, vol. 15, pages 337–365. The authors name quinine on page 348: "..., nous avons cru devoir la nommer quinine, pour la distinguer de la cinchonine par un nom qui indique également son origine." (..., we thought that we should name it "quinine" in order to distinguish it from cinchonine by means of a name that also indicates its origin.)
      Kyle RA, Shampe MA (1974). "Discoverers of quinine". JAMA. 229 (4): 462. doi:10.1001/jama.229.4.462. PMID 4600403. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة) نسخة محفوظة 26 يناير 2017 على موقع واي باك مشين.
    46. Siegel RE, Poynter FN (1962). "Robert Talbor, Charles II, and cinchona: a contemporary document". Med Hist. 6 (1): 82–5. doi:10.1017/s0025727300026892. PMC 1034677. PMID 16562233. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    47. Gramiccia G (1987). "Ledger's cinchona seeds: a composite of field experience, chance, and intuition". Parassitologia. 29 (2–3): 207–20. PMID 3334083. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    48. Maclean WC (1875). "Professor Maclean, C.B., on the true composition and therapeutic value of Warburg's Tincture". Lancet. 106 (2724): 716–718. doi:10.1016/S0140-6736(02)30835-3. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
      Poser CM, Bruyn GW (1999). "An Illustrated History of Malaria, p. 87". New York: Parthenon, ISBN 978-1-85070-068-5. Informa Health Care. ISBN 978-1-85070-068-5. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    49. Krafts K, Hempelmann E, Oleksyn BJ (2011). "In search of the malarial parasite : Biographical sketches of the blood stain contributors". Parasitol Research. 109 (3): 521–529. doi:10.1007/s00436-011-2475-4. PMID 21660627. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    50. Malachowski E (1891). "Zur Morphologie des Plasmodium malariae". Centbl f klin Med. 31: 601–603. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    51. Romanowsky D (1891). "Zur Frage der Parasitologie und Therapie der Malaria". St Petersburg Med Wochenschr. 16: 297–302, 307–315. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    52. Horobin RW, Walter KJ (1987). "Understanding Romanowsky staining. I: The Romanowsky-Giemsa effect in blood smears". Histochemistry. 86 (3): 331–6. doi:10.1007/bf00490267. PMID 2437082. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
      Woronzoff-Dashkoff KK. (2002). "The wright-giemsa stain. Secrets revealed". Clin Lab Med. 22 (1): 15–23. doi:10.1016/S0272-2712(03)00065-9. PMID 11933573. مؤرشف من الأصل في 1 يوليو 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    53. Krafts KP, Hempelmann E, Oleksyn B (2011). "The color purple: from royalty to laboratory, with apologies to Malachowski". Biotech Histochem. 86 (1): 7–35. doi:10.3109/10520295.2010.515490. PMID 21235291. مؤرشف من الأصل في 1 يوليو 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    54. Guttmann P, Ehrlich P (1891). "Ueber die Wirkung des Methylenblau bei Malaria" (PDF). Berliner Klinische Wochenschrift. 28: 953–956. مؤرشف من الأصل (PDF) في 3 مارس 2012. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
    55. Wainwright M, Amaral L (2005). "The phenothiazinium chromophore and the evolution of antimalarial drugs". Trop Med Int Health. 10 (6): 501–11. doi:10.1111/j.1365-3156.2005.01417.x. PMID 15941412. مؤرشف من الأصل في 16 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    56. Laveran CLA (1880). "Note sur un nouveau parasite trouvé dans le sang de plusieurs malades atteints de fièvre palustres". Bull Acad Med. 9: 1235–1236. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    57. Lorber CG, Lorber CP, Schneider J (2005). "Die Medizinerfamilie Meckel aus Wetzlar" (PDF). Hess Aerzteblatt. 2: 95–99. مؤرشف من الأصل (PDF) في 5 نوفمبر 2013. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
    58. Meckel H. (1847). "Ueber schwarzes Pigment in der Milz und dem Blute einer Geisteskranken". Zeitschrift für Psychiatrie. IV: 198–226. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    59. Cox FE (2010). "History of the discovery of the malaria parasites and their vectors" (PDF). Parasites & Vectors. 3 (1): 5. doi:10.1186/1756-3305-3-5. PMC 2825508. PMID 20205846. مؤرشف من الأصل في 24 سبتمبر 2015. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    60. Grassi, B; Feletti, R (1890). "Parasites malariques chez les oiseaux". Arch. Ital. Biol. 13: 297–300. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    61. Smith DC, Sanford LB (1985). "Laveran's germ: the reception and use of a medical discovery". Am J Trop Med Hyg. 34 (1): 2–20. PMID 2578751. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    62. "Biography of Alphonse Laveran". The Nobel Foundation. مؤرشف من الأصل في 18 يوليو 2018. اطلع عليه بتاريخ 15 يونيو 2007. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    63. Golgi C (1893). "Sulle febbri malariche estivo-autumnali di Roma". Gass Med di Pavia. 2: 481–493, 505–520, 529–544, 553–559. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    64. Pel PK (1886). "Mededeelingen uit de Geneeskundige kliniek. Malaria infectie". Ned Tijdschr Geneeskd. 22: 341–358. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    65. Doetsch RN (1964). "John Crawford and his contribution to the doctrine of contagium vivum" (PDF). Bacteriol Rev. 28 (1): 87–96. PMC 441211. PMID 14130055. مؤرشف من الأصل (PDF) في 11 يونيو 2011. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    66. Manson P (1894). "On the nature and significance of the crescentic and flagellated bodies in malarial blood". Brit Med J. 2 (4849): 1306–8. doi:10.1136/bmj.2.1771.1306. PMC 2405325. PMID 20755205. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    67. King AFA (1883). "Insects and disease, mosquitoes and malaria". Popular Sci. Monthly, Sep. 23: 644–658. مؤرشف من الأصل في 16 مايو 2020. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
    68. WHO (2013). "Yellow fever". Fact sheet 2013. مؤرشف من الأصل في 18 أبريل 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    69. "A History of Mosquitoes in Massachusetts, by Curtis R. Best". Northeast Mosquito Control Association. مؤرشف من الأصل في 19 أبريل 2016. اطلع عليه بتاريخ 31 مارس 2008. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    70. "World Mosquito Day 2010". Department for International Development. 20 أغسطس 2010. مؤرشف من الأصل في 21 نوفمبر 2012. اطلع عليه بتاريخ 21 نوفمبر 2012. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    71. "Biography of Ronald Ross". The Nobel Foundation. مؤرشف من الأصل في 12 يونيو 2018. اطلع عليه بتاريخ 15 يونيو 2007. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    72. Capanna E (2006). "Grassi versus Ross: who solved the riddle of malaria?" (PDF). International Microbiology. 9 (1): 69–74. PMID 16636993. مؤرشف من الأصل (PDF) في 4 مارس 2016. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    73. Grassi B, Bignami A, Bastianelli G (1899). "Ulteriore ricerche sul ciclo dei parassiti malarici umani sul corpo del zanzarone". Accad Lincei (8): 21–28. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    74. "Ross and the Discovery that Mosquitoes Transmit Malaria Parasites". CDC Malaria website. مؤرشف من الأصل في 02 يونيو 2007. اطلع عليه بتاريخ 15 يونيو 2007. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    75. Seeman JI (2007). "The Woodward-Doering/Rabe-Kindler total synthesis of quinine: setting the record straight". Angewandte Chemie International Edition. 46 (9): 1378–413. doi:10.1002/anie.200601551. PMID 17294412. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    76. Thayer W. (1898). "Lectures on the malarial fevers". D.Appleton & Co., New York. ISBN 978-0-543-91236-7. مؤرشف من الأصل في 28 أبريل 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); Cite journal requires |journal= (مساعدة)
    77. Manson P (2002). "Experimental proof of the mosquito-malaria theory. 1900". Originally published in Br Med J 1900;2:949–951; reprint in: Yale J Biol Med. 75 (2): 107–12. PMC 2588736. PMID 12230309. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    78. Manson PT (1901). "Experimental Malaria: Recurrence after Nine Months". Br Med J. 2 (2115): 77. doi:10.1136/bmj.2.2115.77. PMC 2505910. PMID 20759742. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    79. Bignami A, Bastianelli G (1900). "Sulla inoculazione delle sangue di semiluna malariche d'uomo". Atti Soc Studi Malar. 1: 15–20. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    80. Ross R, Thompson D (1910). "Some enumeration studies on malarial fever". Ann Trop Med Parasitol. 4: 267–306. Bibcode:1910RSPSB..83..159R. مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    81. James SP, Tate P (1938). "Exo-erythrocytic schizogony in Plasmodium gallinaceum Brumpt, 1935". Parasitology. 30: 128–138. doi:10.1017/S0031182000010891. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    82. Marchoux E (1926). "Paludisme". J. B. Bailliere, Paris. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    83. James SP (1931). "The use of plasmoquine in the prevention of malarial infections". Proc R Acad Sci Amst. 34: 1424–1425. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    84. Huff CG, Bloom W (1935). "A Malarial Parasite Infecting All Blood and Blood-Forming Cells of Birds". J Infect Dis. The Journal of Infectious Diseases, Vol. 57, No. 3. 57 (3): 315–336. doi:10.1093/infdis/57.3.315. JSTOR 30088998. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    85. Fairley NH (1945). "Chemotherapeutic suppression and prophylaxis in malaria". Trans R Soc Trop Med Hyg. 38 (5): 311–65. doi:10.1016/0035-9203(45)90038-1. PMID 20293965. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    86. Shute PG (1946). "Latency and long-term relapses in benign tertian malaria". Trans R Soc Trop Med Hyg. 40 (2): 189–200. doi:10.1016/0035-9203(46)90056-9. PMID 20275230. مؤرشف من الأصل في 4 مارس 2016. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    87. Sapero JJ (1947). "New Concepts in the Treatment of Relapsing Malaria". Am J Trop Med Hyg. 27 (3): 271–283. مؤرشف من الأصل في 24 يوليو 2008. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    88. Garnham PCC (1947). "Exoerythrocytic schizogony in Plasmodium kochi laveran. A preliminary note". Trans R Soc Trop Med Hyg. 40 (5): 719–22. doi:10.1016/0035-9203(47)90029-1. PMID 20243887. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    89. Shortt HE, Garnham PC (1948). "Pre-erythrocytic stage in mammalian malaria parasites" (PDF). Nature. 161 (4082): 126. Bibcode:1948Natur.161..126S. doi:10.1038/161126a0. PMID 18900752. مؤرشف من الأصل (PDF) في 16 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    90. Shortt HE, Fairley NH, Covell G, Shute PG, Garnham PC (1948). "Pre-erythrocytic Stage of Plasmodium Falciparum". Br Med J. 2 (4635): 1006–8, illust. doi:10.1136/bmj.2.3282.1006-c. PMC 2051640. PMID 15393036. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    91. Cogswell FB (1992). "The hypnozoite and relapse in primate malaria". Clin. Microbiol. Rev. 5 (1): 26–35. doi:10.1128/CMR.5.1.26. PMC 358221. PMID 1735093. مؤرشف من الأصل في 15 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    92. Markus MB (2015). "Do hypnozoites cause relapse in malaria?". Trends Parasitol. 31 (6): 239–245. doi:10.1016/j.pt.2015.02.003. PMID 25816801. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    93. Krotoski WA, Collins WE, Bray RS, Garnham PC, Cogswell FB, Gwadz RW, Killick-Kendrick R, Wolf R, Sinden R, Koontz LC, Stanfill PS (1982). "Demonstration of hypnozoites in sporozoite-transmitted Plasmodium vivax infection". Am J Trop Med Hyg. 31 (6): 1291–3. PMID 6816080. مؤرشف من الأصل في 28 يونيو 2009. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    94. Markus MB (2011). "Malaria: Origin of the Term "Hypnozoite"" (PDF). J Hist Biol. 44 (4): 781–6. doi:10.1007/s10739-010-9239-3. PMID 20665090. مؤرشف من الأصل (PDF) في 16 مايو 2020. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
    95. Vogel G (2013). "Malaria as a Lifesaving Therapy". Science. 342 (6159): 686. Bibcode:2013Sci...342..686V. doi:10.1126/science.342.6159.686. PMID 24202157. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    96. Wagner-Jauregg J. (1931). "Verhütung und Behandlung der Progressiven Paralyse durch Impfmalaria". Handbuch der experimentellen Therapie, Ergänzungsband München. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    97. Frankenburg FR, Baldessarini RJ (2008). "Neurosyphilis, malaria, and the discovery of antipsychotic agents". Harv Rev Psychiatry. 16 (5): 299–307. doi:10.1080/10673220802432350. PMID 18803105. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    98. "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1927". The Nobel Foundation. مؤرشف من الأصل في 08 يوليو 2018. اطلع عليه بتاريخ 28 يوليو 2007. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
    99. Brian Ross And Joseph Rhee (Jun 8, 2007). "Dr. Heimlich's New 'Maneuver': Cure AIDS With Malaria". ABC News. مؤرشف من الأصل في 08 أبريل 2014. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
    100. Nierengarten, M. B. (2003). "Malariotherapy to treat HIV patients?". The Lancet Infectious Diseases. 3 (6): 321. doi:10.1016/S1473-3099(03)00642-X. PMID 12781493. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    101. Finlay CJ. (1881). "El mosquito hipotéticamente considerado como agent de transmision de la fiebre amarilla". Anales de la Real Academia de Ciencias Médicas Físicas y Naturales de la Habana (18): 147–169. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    102. Reed W, Carroll J, Agramonte A (1901). "The Etiology of Yellow Fever". JAMA. 36 (7): 431–440. doi:10.1001/jama.1901.52470070017001f. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    103. Sutter PS (2007). "Nature's agents or agents of empire? Entomological workers and environmental change during the construction of the Panama Canal". Isis. 98 (4): 724–54. doi:10.1086/529265. PMID 18314643. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    104. Krafts K, Hempelmann E, Skórska-Stania A (2012). "From methylene blue to chloroquine: a brief review of the development of an antimalarial therapy". Parasitol Res. 111 (1): 1–6. doi:10.1007/s00436-012-2886-x. PMID 22411634. مؤرشف من الأصل في 10 أبريل 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    105. Hempelmann E. (2007). "Hemozoin biocrystallization in Plasmodium falciparum and the antimalarial activity of crystallization inhibitors". Parasitol Res. 100 (4): 671–6. doi:10.1007/s00436-006-0313-x. PMID 17111179. مؤرشف من الأصل في 1 يوليو 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    106. Jensen M, Mehlhorn H (2009). "Seventy-five years of Resochin in the fight against malaria" (PDF). Parasitol Res. 105 (3): 609–27. doi:10.1007/s00436-009-1524-8. PMID 19593586. مؤرشف من الأصل (PDF) في 16 مايو 2020. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
    107. Coatney GR (1963). "Pitfalls in a Discovery: The Chronicle of Chloroquine". Am J Trop Med Hyg. 12 (2): 121–8. PMID 14021822. مؤرشف من الأصل في 24 أبريل 2009. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    108. Loeb RF, Clark WM, Coatney GR, Coggeshall LT, Dieuaide FR, Dochez AR, Hakansson EG, Marshall EK, Marvel SC, McCoy OR, Sapero JJ, Sebrell WH, Shannon JA, Carden GA (1946). "Activity of a new antimalarial agent, chloroquine (SN 7618)". J.Am.Med.Assoc. 130 (16): 1069–1070. doi:10.1001/jama.1946.02870160015006. مؤرشف من الأصل في 16 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    109. Wellems TE, Plowe CV (2001). "Chloroquine-resistant malaria". J. Infect. Dis. 184 (6): 770–6. doi:10.1086/322858. PMID 11517439. مؤرشف من الأصل في 16 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    110. Payne D (1987). "Spread of chloroquine resistance in Plasmodium falciparum". Parasitol. Today (Regul. Ed.). 3 (8): 241–6. doi:10.1016/0169-4758(87)90147-5. PMID 15462966. مؤرشف من الأصل في 1 أكتوبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    111. Snow RW, Trape JF, Marsh K (2001). "The past, present and future of childhood malaria mortality in Africa". Trends Parasitol. 17 (12): 593–7. doi:10.1016/S1471-4922(01)02031-1. PMID 11756044. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    112. Li Y, Wu Y (2010). "A golden phoenix arising from the herbal nest – A review and reflection on the study of antimalarial drug Qinghaosu". Frontiers of Chemistry in China. 5 (4): 357–422. doi:10.1007/s11458-010-0214-5. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    113. Liao F (2009). "Discovery of Artemisinin (Qinghaosu)". Molecules. 14 (12): 5362–5366. doi:10.3390/molecules14125362. مؤرشف من الأصل (PDF) في 23 سبتمبر 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    114. Miller LH, Su X (2011). "Artemisinin: Discovery from the Chinese Herbal Garden". Cell. 146 (6): 855–858. doi:10.1016/j.cell.2011.08.024. PMC 3414217. PMID 21907397. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    115. Chotivanich K, Sattabongkot J, Udomsangpetch R, Looareesuwan S, Day NP, Coleman RE, White NJ (2006). "Transmission-Blocking Activities of Quinine, Primaquine, and Artesunate". Antimicrob Agents Chemother. 50 (6): 1927–30. doi:10.1128/AAC.01472-05. PMC 1479118. PMID 16723547. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    116. Weiyuan C (2009). "Ancient Chinese anti-fever cure becomes panacea for malaria". Bull World Health Organ. 87 (10): 743–4. doi:10.2471/BLT.09.051009. PMC 2755319. PMID 19876540. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    117. Nosten F, White NJ (2007). "Artemisinin-based combination treatment of falciparum malaria". Am J Trop Med Hyg. 77 (6): 181–92. PMID 18165491. مؤرشف من الأصل في 12 نوفمبر 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    118. White NJ (2008). "Qinghaosu (artemisinin): the price of success". Science. 320 (5874): 330–334. Bibcode:2008Sci...320..330W. doi:10.1126/science.1155165. PMID 18420924. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    119. Hale V, Keasling JD, Renninger N, Diagana TT (2007). "Microbially derived artemisinin: a biotechnology solution to the global problem of access to affordable antimalarial drugs". Am J Trop Med Hyg. 77 (6 Suppl): 198–202. PMID 18165493. مؤرشف من الأصل في 4 مايو 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    120. Spielman, Andrew; D'Antonio, Michael (2002). Mosquito: The Story of Man's Deadliest foe. Hyperion. صفحة 131. ISBN 978-0-7868-8667-8. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة).
    121. Parmakelis A, Russello MA, Caccone A, Marcondes CB, Costa J, Forattini OP, Sallum MA, Wilkerson RC, Powell JR (2008). "Historical analysis of a near disaster: Anopheles gambiae in Brazil". American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 78 (1): 176–8. PMID 18187802. مؤرشف من الأصل في 27 أكتوبر 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    122. Russell PF, West LS, Manwell RD, MacDonald G (1963). Practical Malariology 2nd ed. Oxford University Press, London, New York, Toronto. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    123. Zeidler O (1874). "Verbindungen von Chloral mit Brom- und Chlorbenzol". Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 7 (2): 1180–1181. doi:10.1002/cber.18740070278. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    124. "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1948". The Nobel Foundation. مؤرشف من الأصل في 08 يوليو 2018. اطلع عليه بتاريخ 28 يوليو 2007. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ أرشيف= (مساعدة)
    125. The Rockefeller Foundation (1944). "Annual Report" (PDF). مؤرشف من الأصل في 10 أبريل 2013. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); Cite journal requires |journal= (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
    126. Soper FL, Knipe FW, Casini G, Riehl LA, Rubino A (1947). "Reduction of Anopheles Density Effected by the Preseason Spraying of Building Interiors with DDT in Kerosene, at Castel Volturno, Italy, in 1944–1945 and in the Tiber Delta in 1945". American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 27 (1): 177–200. PMID 20292226. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    127. Tognotti E (2009). "Program to Eradicate Malaria in Sardinia, 1946–1950" (PDF). Emerging Infectious Diseases. 15 (9): 1460–6. doi:10.3201/eid1509.081317. PMC 2819864. PMID 19788815. مؤرشف من الأصل (PDF) في 30 أغسطس 2009. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    128. Webb James L. A. (2011). "The First Large-Scale Use of Synthetic Insecticide for Malaria Control in Tropical Africa: Lessons from Liberia, 1945–1962". Journal of the History of Medicine & Allied Sciences. 66 (3): 347–376. doi:10.1093/jhmas/jrq046. مؤرشف من الأصل في 16 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    129. Sadasivaiah S, Tozan Y, Breman JG (2007). "Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) for indoor residual spraying in Africa: how can it be used for malaria control?". American Journal of Tropical Medicine and Hygiene. 77 (6): 249–63. PMID 18165500. مؤرشف من الأصل في 1 يونيو 2009. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    130. Duchon S, Bonnet J, Marcombe S, Zaim M, Corbel V (2009). "Pyrethrum: a mixture of natural pyrethrins has potential for malaria vector control". Journal of Medical Entomology. 46 (3): 516–22. doi:10.1603/033.046.0316. PMID 19496422. مؤرشف من الأصل في 17 يناير 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    131. Vincke IH, Lips M (1948). "Un nouveau plasmodium d'un rongeur sauvage du Congo: Plasmodium berghei n.sp". Annales de la Société Belge de Médecine Tropicale. 28: 97–104. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    132. Hollingdale, Michael R.; Leland, Pamela; Leef, James L.; Beaudoin, Richard L. (April 1983). "The Influence of Cell Type and Culture Medium on the In vitro Cultivation of Exoerythrocytic Stages of Plasmodium berghei". The Journal of Parasitology. 69 (2): 346–352. doi:10.2307/3281232. JSTOR 3281232. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    133. Davies, C. S.; Suhrbier, A. S.; Winger, L. A.; Sinden, R. E. (1989). "Improved techniques for the culture of the liver stages of Plasmodium berghei and their relevance to the study of causal prophylactic drugs". Acta Leidensia. 58 (2): 97–113. PMID 2489396. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    134. Schuster, F. L. (2002). "Cultivation of Plasmodium spp". Clinical Microbiology Reviews. 15 (3): 355–64. doi:10.1128/CMR.15.3.355-364.2002. PMC 118084. PMID 12097244. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    135. Trager W, Jensen JB (1976). "Human malaria parasites in continuous culture". Science. 193 (4254): 673–5. doi:10.1126/science.781840. PMID 781840. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
      Schuster FL (2002). "Cultivation of Plasmodium spp". Clin Microbiol Rev. 15 (3): 355–64. doi:10.1128/CMR.15.3.355-364.2002. PMC 118084. PMID 12097244. مؤرشف من الأصل في 2 سبتمبر 2011. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    136. Ling IT, Cooksley S, Bates PA, Hempelmann E, Wilson RJ (1986). "Antibodies to the glutamate dehydrogenase of Plasmodium falciparum". Parasitology. 92 (2): 313–24. doi:10.1017/S0031182000064088. PMID 3086819. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    137. Makler MT, Piper RC (2009). "Rapid malaria tests: where do we go after 20 years?". Am J Trop Med Hyg. 81 (6): 921–6. doi:10.4269/ajtmh.2009.09-0202. PMID 19996417. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
      Bisoffi Z, Gobbi F, Angheben A, Van den Ende J (2009). "The Role of Rapid Diagnostic Tests in Managing Malaria". PLOS Medicine. 6 (4): e1000063. doi:10.1371/journal.pmed.1000063. PMC 2667642. PMID 19399160. مؤرشف من الأصل في 30 أكتوبر 2014. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    138. Antinori S, Galimberti L, Milazzo L, Corbellino M (2013). "Plasmodium knowlesi: The emerging zoonotic malaria parasite" (PDF). Acta Tropica (125): 191–201. مؤرشف من الأصل (PDF) في 3 مارس 2016. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)

      اقرأ أيضاً

      • Packard RM (2007). The Making of a Tropical Disease: A Short History of Malaria. Johns Hopkins Biographies of Disease. JHU Press. ISBN 978-0-8018-8712-3.
      • Shah S (2010). The Fever: How Malaria Has Ruled Humankind for 500,000 Years. Macmillan. ISBN 978-0-374-23001-2. excerpt and text search

      روابط خارجية

      • بوابة طب
      This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.