كابرجولين

كابرجولين (الأسماء التجاريةCaberlin, Dostinex and Cabaser)،من مشتقات فطر الارغوت، وهو ناهض قوي يعمل على مستقبلات الدوبامين D2. وقد بينت الدراسات على الفئران أنالكابرجولين له تأثيرمباشر مثبط على خلايا لاكتوتروف الموجودة بالغدة النخامية (البرولاكتين).[2] وكثيرا ما يستخدم كخط العلاج الأوللاورامالغدة النخامية التي تفرزالبرولاكتين(البرولاكتينوماس) بسبب قوة التجاذب بينه وبين مستقبلات D2 وايضا قلة حدة آثارهالجانبية وملاءمة جدول الجرعات مقارنة بالبروموكريبتين الذي كان يستخدم سابقا.

كابرجولين
الاسم النظامي
(6aR,9R,10aR)-N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-(ethylcarbamoyl)-7-prop-2-enyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide
يعالج
مرض باركنسون ،  وفرط برولاكتين الدم ،  وورم حميد للغدة النخامية  ،  وورم نخامي منتج للبرولاكتين  ،  وورم برولاكتيني [1] 
اعتبارات علاجية
اسم تجاري Cabaser, Dostinex
ASHP
Drugs.com		 أفرودة
الوضع القانوني إدارة الغذاء والدواء:وصلة
فئة السلامة أثناء الحمل B (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء Oral
بيانات دوائية
توافر حيوي First-pass effect seen; absolute bioavailability unknown
ربط بروتيني Moderately bound (40–42%); concentration-independent
استقلاب (أيض) الدواء كبد, predominately via hydrolysis of the acylurea bond or the urea moiety
عمر النصف الحيوي 63–69 hours (estimated)
إخراج (فسلجة) Urine (22%), feces (60%)
معرّفات
CAS 81409-90-7 Y
ك ع ت G02G02CB03 CB03 N04BC06‏ (WHO)
بوب كيم CID 54746
IUPHAR 37
ECHA InfoCard ID 100.155.380 
درغ بنك DB00248
كيم سبايدر 49452 Y
المكون الفريد LL60K9J05T Y
كيوتو D00987 Y
ChEBI CHEBI:3286 
ChEMBL CHEMBL1201087 N
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C26H37N5O2 
الكتلة الجزيئية 451.604 g/mol
مواصفات الإدخال النصي المبسط للجزيئات
المعرف الكيميائي الدولي

تاريخه

تم تصنيع كابيرجولين في البداية من قبل علماء يعملون في شركة الادوية الإيطالية فارميتاليا-كالرلو ايربا سبافي ميلان في عام 1981/82[3] ،الذين كانوا يقومون بالتجارب على المشتقات النصف مصنعة من قلويات فطر الارغوت. شركة فارميتاليا-كالرلو ايربا اشترتها فارماسيا في عام 1992، التي بدورها اشترتها شركة فايزر في عام 2002. و قد أقر الدواء من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في 23ديسمبر 1996. أصبح الكابرجولين دواء عام في أواخر عام 2005 عقب انقضاء براءة الاختراع الأميركية.

الملكيةالفكرية

فارميتاليا قد متطلب براءة اختراع للكابرجولين في عام 1982م، وقد اصدرت الولايات المتحدة براءة الاختراع رقم 4,526,892فيتموز/يوليو 1985.

علم الأدوية

على الرغم من أن الكابرجولين يوصف أساسا بأنه ناهض لمستقبلات الدوبامينD2،غير أنه يمتلك أيضا تاثير كبير على مستقبلات D3،D4،5-HT1A،5-HT2A،5-HT2B،5-HT2C،α2B-،وتأثير متوسط/منخفض على مستقبلاتD1و5-HT7. يعمل الكابرجولين كناهض في كل من هذه المستقبلات باستثناء5-HT7وα2b،حيثأنه يعمل كمثبط لها[4] === موجز الارتباط ===.[5]

المستقبلقوة الارتباطالتأثير
HT1A20.0ناهض
5-5-HT1B479غير معروف
5-5-HT1D8.71غير معروف
5-5-HT2A6.17ناهض
5-5-HT2B1.17ناهض
5-5-HT2C692ناهض
α1A288غير معروف
α1B60.3غير معروف
α1D166غير معروف
α2A12غير معروف
α2B72.4مثبط
α2C22.4غير معروف
β1>10,000غير معروف
β2>10,000غير معروف
D1214ناهض
D2S0.62ناهض
D2L0.95ناهض
D30.79ناهض
D456.2ناهض
D522.4غير معروف

الحرائك الدوائية

بعدتناول جرعة واحدة عن طريقالفم، يكون ارتشاف الكابرجولين من الجهاز الهضمي متغير بشكل كبير، والذييحدث عادة خلال 0.5إلى4 ساعات. لا يغير البلع مع الغذاء معدل الامتصاص. لم يتم تحديد التوافر البيولوجي عند الانسان وذلك لانه مصنع للاستخدام عن طريق الفم فقط، أما في الفئران والجرذان فإن التوافر الحيويالمطلق قد وجد ليكون 30 و 63في المائة، على التوالي. يتم استقلاب الكابرجولين بسرعة وعلى نطاق واسع في الكبدويفرز في العصارة الصفراء، وإلى حد أقل في البول. جميع نواتج الأيض أقل نشاطا من الدواء الأصلي أو غير نشطة تماما. عمر النصف للتخلص من الكابرجولين من جسم الانسان يقدر ما بين63 إلى 68 ساعة في المرضى الذين يعانون من مرض الباركنسون، و79 إلى 115 ساعة في المرضى الذين يعانون من أورام الغدة النخامية. إن متوسط عمر النصف للتخلص منه هو 80 ساعة. التأثير العلاجي لعلاج فرط إفراز برولاكتين الدم(Hyperprolactinemia) سوف يستمر عادة لمدة 4 أسابيع على الأقل بعد وقفالعلاج.

آلية العمل

كابرجولين ناهض طويل المفعول على مستقبلات الدوبامين D2 وتظهر الدراسات على الفئران في المختبر ان له تأثير مباشر مثبط على إفراز البرولاكتين من خلايا الاكتوتروف في الغدة النخامية.يقوم الكابرجولين بخفض مستوى البرولاكتين في مصل فئران ريسيربينيزيد.إن دراسات الارتباط على المستقبلات تشير إلى ان الكابرجولين له قدرة ارتباط منخفضة لمستقبلات الدوبامين D1 و α1-الادرينالي هو مستقبلات α2 الادريناليه.[2]

الاستخدامات

• فرط إفراز برولاكتين الدم(Hyperprolactinemia) • علاج مرافق لاورامالغدة النخامية التي تفرز البرولاكتين (برولاكتينوماسprolactinomas) • كعلاج أحادي الدواء في المرحلة المبكرة لمرض الباركنسون. • تركيبة علاج، جنبا إلى جنب مع ليفودوبا (levodopa) ومثبط الديكاربوكسيلاز(decarboxylase) مثل كاربيدوبا ((carpidopaفي المراحل المتقدمة لمرض الباركنسون. • وفي بعض البلدان يستخدم أيضا: للفطام والاختلالات المرتبطة بفرط إفراز برولاكتين الدم hyperprolactinemia))(انقطاع الطمث(amenorrhea )، ندرة الطموث(oligomenorrhea )، غياب الاباضة(anovulation )، التهاب الثدي غير النفاسي(nonpuerperal mastitis) ، ثَرُّ اللَّبَن(galactorrhea))؛ • علاج أليافالرحم.[6][7] • علاج مرافقلتضخم عظام الأطراف، إن الكابرجولين له فاعلية منخفضة في خفض مستويات هرمون النمو وله فاعلية عالية في خفض فرط إفراز برولاكتين الدم الموجود عند20-30% من حالات تضخم عظام الأطراف؛ هرمون النمو والبرولاكتين متشابهين هيكلياً ولهماتأثيرمماثل في العديد من الأنسجة المستهدفة، ولذلك فإن استهداف البرولاكتين قد يساعد الأعراض عندما لا يكون التحكمبإفراز هرمون النمو بما فيه الكفاية بوسائل أخرى. • داء كوشينغ (Cushing's disease) – يمكن استخدام الكابرجولين لخفض مستويات (الهرمون الموجه لقشرة الكظر)ACTH وتسبب انحدار في أورام الغدد النخامية المنتجة ACTH[7]. • أورام الغدد النخامية الأخرى- ;كابرجولين قد أثبت فعالية معينة في التحكم أو الحد من أنواع أخرى من أورام الغدد النخامية، فضلا عن أورام الغدد الصامتة أو غير الوظيفية.

الاستخدامات غير الموافق عليها رسميا

في بعض الأحيان يستخدم كعامل مساعد لمضاداتالاكتئابSSRI (مثبط استرداد السيروتونين الانتقائي) كما أن هناك بعض الأدلة على أنه يصد بعض الآثار الجانبية لهذه الأدوية، مثل انخفاض الرغبة الجنسية وفقد هزة الجماع. كما أقترح على الإنترنتأن لديه إمكانية استخدام ترفيهية في خفض أو القضاء على دور الحران بعد هزة الجماع عند الذكور، مما يسمح للرجال تجربة عدة هزات قذفية في تعاقب سريع، وهناك دراسة علمية واحدة على الأقل تدعم هذه التكهنات.[8] ويستخدم أيضا من قبل لاعبي كمال الأجسام للتحكم في التثدي الناجم عن مستويات البرولاكتين المرتفعة عن طريق استخدام المنشطات مثلالناندرولون. بالإضافة إلى ذلكهناك مراجعة منهجية ودراسة تحليلية توصلت إلى أن العلاج الوقائي باستخدام الكابرجولين يقلل من احتمالية حدوث، ولكنلايمنع الخطورة الناتجة عن متلازمة فرط تحفيز المبيض، دون المساسبنتائج الحمل في الإناثاللاتي يخضعن لدورات منشطة للإخصاب في الأنابيب (التلقيح الاصطناعي).[9] كما وجدتدراسة على الفئران أن الكابرجولين يقلل من الاستهلاكالطوعي للكحول، على الاغلب عن طريق زيادة إنتاج العامل التغذوي العصبي للخلايا الدبقية GDNF في المنطقة السقيفية البطنية.[10](Ventral tegmental area)

الاحتياطات وموانع الاستعمال

• فرطالحساسية لمشتقات فطرالارغوت • الأطفال (لايوجد تجارب سريرية) • ضعف شديد في وظائف الكبدأوالركود صفراوي • استخدامه مع أدوية التي استقلابها الرئيسي عن طريقCYP P450مثلا لاريثروميسينوالكيتوكونازول، نظراًلزيادة مستويات البلازما للكابرجولين (على الرغم من أن الكابرجولين يتعرض للحدالأدنى من الاستقلاب عن طريقCYP450 ). تحذير: الأمراض القلبية الوعائية الشديدة، مرض رينود، قرحة معدي اثناعشر، ونزيف الجهازالهضمي النشط، وانخفاض ضغط الدم.

الحمل والرضاعة

لا يعرف سوى القليل نسبيا عن آثار هذا الدواء أثناء الحمل والرضاعة، وفي بعض الحالات قد يكون البروموكريبتينبديل للكابرجولين إذا كان الحمل متوقعا . الحمل: تشير البيانات الأولية المتاحة إلى زيادة معدل التشوهات الخلقية إلى حد ما في المريضات اللواتي أصبحن حوامل في اثناء العلاج باستخدامالكابرجولين. ومع ذلك إحدى الدراسات خلصت إلى أن "تعرض الجنين إلى كابرجولين خلال المراحل الاولى من الحمل لا يؤدي إلى الزيادة في مخاطر الإجهاض أو تشوه الجنين".[11] الرضاعة: لقد وجد الكابرجولينفي لبن الأمفي الفئران. وحيث أنه ليس من المعروف إذا كان هذا الأثر يحدث فيالانسان أم لا، إلا ان الرضاعة الطبيعية لا ينصحبها عادة عندما يكون العلاج ضروري. الفطام من الرضاعة: في بعض البلدان كابرجولين (Dostinex®) يستخدم أحياناً في الفطام من الرضاعة. وهو يستخدم أيضافي الطب البيطري لعلاج الحمل الكاذب في الكلاب.

الآثار الجانبية

الآثار الجانبية في الغالب تعتمد على الجرعة، وقد ذكرت أشدها خطورة عند استخدام الكابرجولين في علاج مرض الباركنسون وايضا (استخدام غير ذلك الذي تم الموافقة عليه رسميا) لمتلازمة تململ الساق التي عادة ما تتطلب جرعات عالية جداً. وتعتبر الآثار الجانبية خفيفة عندما تستخدم لعلاج فرط إفراز برولاكتين الدم (Hyperprolactinemia) وغيرها من اضطرابات الغدد الصماء أو الجهاز التناسلي حيث أن الجرعة النموذجية أصغر من 10- 100مرة من المستخدمة لمرض باركنسون. إن الكابرجولين يتطلب زيادة الجرعة بشكل بطيء (2-4 أسابيع لعلاج فرط إفراز برولاكتين الدم( hyperprolactinemia)، وتكون هذه المدة أطول للحالات الأخرى) للتقليل من الآثار الجانبية. إن التوافر البيولوجي الطويل للغاية للدواءمن الممكن أن يعقد نظامالجرعات أثناء زيادة الجرعة ويتطلب احتياطات خاصة. يعتبر كابرجولين أفضل خيار محتمل لعلاج فرط إفراز برولاكتين الدم hyperprolactinemiaعلى الرغم منأنكويناجولين quinagolide الأحدث والأقل اختبارا من الممكن أن يسبب نفس الآثار الجانبية مع وقت أسرع في زيادة الجرعة . شارك حوالي200 من المرضى الذين تم تشخيصهم حديثا بمرض الباركنسون في دراسة سريرية استخدم فيها الكابرجولين كعلاج أحادي الدواء . وقد ذكر تسعة وسبعون في المائة أثر جانبي واحد على الأقل. وكانت هذهالآثار الجانبية أساسا خفيفة أو متوسطة: • الجهاز الهضمي: الآثار الجانبية كانت متكررة بشكل كبيرجداً. وقد حصلت مع ثلاثة وخمسين في المئة من المرضى .المتكررة جدا هي: الغثيان (30%)، والإمساك )22%)، وجفاف الفم (10%)،المتكررة: تهيج المعدة(7%)، والقيء) 5% (،وعسر الهضم (2%). • الاضطرابات النفسية والجهاز العصبي المركزي: 51 في المئة من المرضى قد تأثروا بالإجمال . المتكررة جداً: اضطرابات النوم (النعاس 18%، والأرق 11%)، والدوار (27%)، والاكتئاب (13%). المتكررة: خلل الحركة (4%) و الهلوسة (4%). • القلب والأوعية الدموية: إن مايقارب 30 بالمئة من المرضى قد يعانون من هذه الآثار الجانبية. الأكثر شيوعاً كانت انخفاض ضغط الدم(10%)، وذمة طرفية (14%) و) وذمة غير محددة 2% .(تمت مصادفة عدم انتظام ضربات القلبفي 4.8 %من الحالات، خفقان في 4.3%، والذبحة الصدرية في1.4%. وفي دراسة مكونة من2000 مريض استخدم فيها الكابرجولين مع الليفودوبا في علاج المرضى كان فيها وقوع وشدة الآثار الجانبية مماثلاًلاستخدام الكابرجولين كعلاج أحادي .إن الآثار الجانبية التي يواجهها المريض قد تتطلب إيقاف الكابرجولين في 15% من المرضى. والاثار الجانبية الاخرى كانت حالات نادرة من الآثار الجانبية تحدث في الدم، وزيادة عرضية في إنزيمات الكبد أوكرياتينين المصلدونعلامات أو أعراض. وكما هو الحال مع غيرها من مشتقات الارغوت، فقد نرى التهاب الجنبة ومرض الجنبة النضحي، تليف الجنبة، تليف الرئة، والتهاب التأمور. وقد تحدث هذه الآثار الجانبية في أقل من 2% من المرضى. وهي تتطلب الإنهاءالفوري للعلاج. ويكون التحسن السريريوعودة نتائج الأشعة السينية إلى الوضع الطبيعي بعد سحب الكابرجولين ويبدو أن الجرعة المستخدمة عادة لعلاجفرط إفراز برولاكتين الدم (hyperprolactinemia) منخفض جداً لتسبب هذا النوع من الآثار الجانبية.

أمراض صمامات القلب

في دراستين نشرت في "مجلة نيو إنجلاند للطب" في 4يناير2007، كان الكابرجولين متورط جنبا إلى جنب مع البيرجولايد pergolide في التسبب في أمراض صمامات القلب[12][13] [نتيجة لذلك، أزالت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية pergolide من السوق الأمريكي يوم 29مارس 2007.[14] وحيث أنه لم تتم الموافقة على الكابرجولين في الولايات المتحدة لمرض الباركنسون ولكن بقي لعلاجفرط إفراز برولاكتين الدم(hyperprolactinemia) ، لذلك بقي في السوق الأمريكي. إن الجرعات المنخفضة المستخدمة لعلاج فرط إفراز برولاكتين الدم hyperprolactinemia قد وجدت أنها لم ترتبط مع أمراضصمامات القلب أوارتجاع في صمام القلب.[12][13]

التفاعلات

لم يلاحظ أي تفاعلات مع الليفودوبا( levodopa)أو سيليجيلين.(Selegiline) و لا ينبغي أن يقترن الكابرجولين مع مشتقات الارغوتالأخرى.إن الأدوية المثبطة للدوبامين مثل مضادات الذهانوالميتوكلوبرامايد metoclopramide تعادل بعض تأثيراتالكابرجولين، وينبغي مراقبة استعمال الأدوية الخافضة للضغط بشكل مكثف لأنه قد يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم بصورة مفرط بسبب الجمع بين هذه الأدوية.

الجرعة
  • مرض الباركنسون: أحاديالدواء:الجرعة الأولى ينبغي أن تكون 0.5ملغ يوميا. الجرعة المعتادة 2 إلى 4 ملغ يوميا. علاجمركب: عادة ما تكون 2 إلى 6 مجم يوميا.
  • أورام الغدة النخامية وغيرها من حالات فرط إفراز برولاكتين الدم : في البداية 0.5ملغ أسبوعيا، وببطء زد الجرعة 4.5 ملغأسبوعيا، إذا لزم الأمر.
  • الفطام:وفقا لخطة العلاج المحددة.

التصنيع
  • PROCESS FOR THE PREPARATION OF CABERGOLINE EA 200601628 (2007).
  • PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PRODUCTION OF CABERGOLINE AND RELATED COMPOUNDS WO 02085902 (2002).
  • Serradell, M.N.; Azccheo, T.; Castaner, J.; Castaner, R.M.; Giudici, D.; Cabergoline. Drugs Fut 1987, 12, 9, 842.

المراجع
  1. معرف المصطلحات المرجعية بملف المخدرات الوطني: https://bioportal.bioontology.org/ontologies/NDFRT?p=classes&conceptid=N0000148483 — تاريخ الاطلاع: 13 ديسمبر 2016
  2. "Dostinex at www.rxlist.com". مؤرشف من الأصل في 8 أكتوبر 2008. اطلع عليه بتاريخ 27 أبريل 2007. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  3. US Patent 4526892 - Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'.beta.carbonyl)-ureas
  4. Sharif NA, McLaughlin MA, Kelly CR, Katoli P, Drace C, Husain S, Crosson C, Toris C, Zhan GL, Camras C (مارس 2009). "Cabergoline: Pharmacology, ocular hypotensive studies in multiple species, and aqueous humor dynamic modulation in the Cynomolgus monkey eyes". Experimental Eye Research. 88 (3): 386–97. doi:10.1016/j.exer.2008.10.003. PMID 18992242. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  5. National Institute of Mental Health. PDSD Ki Database (Internet) [cited 2013 Jul 24]. ChapelHill (NC): University of North Carolina. 1998-2013. Available from: http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php نسخة محفوظة 2015-11-03 على موقع واي باك مشين.
  6. Sayyah-Melli, M; Tehrani-Gadim, S; Dastranj-Tabrizi, A; Gatrehsamani, F; Morteza, G; Ouladesahebmadarek, E; Farzadi, L; Kazemi-Shishvan, M (2009). "Comparison of the effect of gonadotropin-releasing hormone agonist and dopamine receptor agonist on uterine myoma growth. Histologic, sonographic, and intra-operative changes". Saudi medical journal. 30 (8): 1024–33. PMID 19668882. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  7. Sankaran, S.; Manyonda, I. (2008). "Medical management of fibroids". Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 22 (4): 655–76. doi:10.1016/j.bpobgyn.2008.03.001. PMID 18468953. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة) http://www.britishfibroidtrust.org.uk/journals/bft_Sankaran.pdf
  8. Miyoshi, T.; Otsuka, F.; Takeda, M.; Inagaki, K.; Suzuki, J.; Ogura, T.; Date, I.; Hashimoto, K.; Makino, H. (2004). "Effect of cabergoline treatment on Cushing's disease caused by aberrant adrenocorticotropin-secreting macroadenoma". Journal of endocrinological investigation. 27 (11): 1055–1059. PMID 15754738. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  9. Youssef MA, van Wely M, Hassan MA; et al. (مارس 2010). "Can dopamine agonists reduce the incidence and severity of OHSS in IVF/ICSI treatment cycles? A systematic review and meta-analysis". Hum Reprod Update. 16 (5): 459–66. doi:10.1093/humupd/dmq006. PMID 20354100. مؤرشف من الأصل في 17 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  10. Carnicella, S.; Ahmadiantehrani, S.; He, D. Y.; Nielsen, C. K.; Bartlett, S. E.; Janak, P. H.; Ron, D. (2009). "Cabergoline Decreases Alcohol Drinking and Seeking Behaviors Via Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor". Biological Psychiatry. 66 (2): 146–153. doi:10.1016/j.biopsych.2008.12.022. PMC 2895406. PMID 19232578. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  11. Colao, A; Abs R.; et al. (يناير 2008). "Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study". Clinical Endocrinology. 68 (1): 66–71. doi:10.1111/j.1365-2265.2007.03000.x. PMID 17760883. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  12. Schade, Rene; Andersohn, Frank; Suissa, Samy; Haverkamp, Wilhelm; Garbe, Edeltraut (2007-01-04). "Dopamine Agonists and the Risk of Cardiac-Valve Regurgitation". New England Journal of Medicine. 356 (1): 29–38. doi:10.1056/NEJMoa062222. PMID 17202453. مؤرشف من الأصل في 05 أغسطس 2009. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  13. Zanettini, Renzo; Antonini, Angelo; Gatto, Gemma; Gentile, Rosa; Tesei, Silvana; Pezzoli, Gianna (2007-01-04). "Valvular Heart Disease and the Use of Dopamine Agonists for Parkinson's Disease". New England Journal of Medicine. 356 (1): 39–46. doi:10.1056/NEJMoa054830. PMID 17202454. مؤرشف من الأصل في 23 مايو 2009. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  14. "Food and Drug Administration Public Health Advisory". 2007-03-29. مؤرشف من الأصل في 08 أبريل 2007. اطلع عليه بتاريخ 27 أبريل 2007. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    إخلاء مسؤولية طبية
    • بوابة علم الأحياء الخلوي والجزيئي
    • بوابة صيدلة
    • بوابة الكيمياء
    • بوابة طب
    • بوابة الكيمياء الحيوية
    This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.