تنكس واليرياني

استجابة خلايا شوان لإصابة المحور العصبي سريعة. تقدر الفترة الزمنية للاستجابة لتكون قبل بداية تنكس محور عصبي. يعتقد أن النيوريجولين هي المسؤولة عن التنشيط السريع. ينشطون مستقبلات (ErbB2) في خلية زغيبات شوان، مما يؤدي إلى تنشيط بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (أو اختصارا:MAPK).[13] على الرغم من ملاحظة نشاط (MAPK)، إلا أن آلية استشعار إصابة خلايا شوان لم يتم فهمها بالكامل بعد. يتبع الاستشعار انخفاض في خلق دهون المايلين ويتوقف في النهاية خلال 48 ساعة. تنفصل أغلفة المايلين عن المحاور في شقوق شميدت-لانترمان أولاً ثم تتدهور بسرعة وتتقلص لتشكل هياكل تشبه الخرز. تستمر خلايا شوان لازالة حطام الميلين التي كتبها المهينة المايلين الخاصة بهم، أن المايلين البلعمي خارج الخلية ويجذب الضامة على حطام الميلين لمزيد من البلعمة.[11] ومع ذلك، فإن الضامة لم تنجذب إلى المنطقة في الأيام القليلة الأولى ؛ ومن ثم فإن خلايا شوان تأخذ الدور الرئيسي في تنظيف المايلين حتى ذلك الحين.

لوحظت خلايا شوان لتجنيد الضامة عن طريق إطلاق السيتوكينات والكيموكينات بعد استشعار إصابة محور عصبي. يساعد تجنيد الضامة في تحسين معدل إزالة حطام المايلين. تطلق البلاعم المقيمة الموجودة في الأعصاب المزيد من الكيموكينات والسيتوكينات لجذب المزيد من الضامة. ينتج العصب المتحلل أيضًا جزيئات التوضيع الكيميائي للبلاعم. مصدر آخر لعوامل توظيف البلاعم هو المصل. لوحظ تأخر تجنيد البلاعم في الفئران التي تعاني من نقص الخلايا البائية التي تفتقر إلى الأجسام المضادة في الدم.[11] تتسبب جزيئات الإشارات هذه معًا في تدفق الضامة، والتي تبلغ ذروتها خلال الأسبوع الثالث بعد الإصابة. بينما تتوسط خلايا شوان المرحلة الأولية لتنظيف حطام المايلين، تأتي البلاعم لإنهاء المهمة. يتم تسهيل البلاعم بواسطة الأ، والتي تُسمى الحطام لإزالتها. تشمل المجموعات الرئيسية الثلاث الموجودة في المصل المكمل والبنتراكسين والأجسام المضادة. ومع ذلك، فقد أظهر المكمل فقط أنه يساعد في بلعمة حطام المايلين.[14]

مورنسون وآخرون (2005)[15] لاحظوا أن خلايا شوان غير الميالين أو النخاعية المتلامسة مع محور عصبي مصاب تدخل دورة الخلية مما يؤدي إلى الانتشار. كانت المدة الزمنية المرصودة لانقسامات خلايا شوان حوالي 3 أيام بعد الإصابة.[16] تُعزى المصادر المحتملة لإشارة الانتشار إلى مستقبلات (ErbB2) ومستقبلات (ErbB3). يمكن أن يؤدي هذا الانتشار إلى زيادة معدلات تنظيف المايلين ويلعب دورًا أساسيًا في تجديد المحاور التي لوحظت في الجهاز العصبي المحيطي. تنبعث خلايا شوان من عوامل النمو التي تجذب براعم محوار جديدة تنمو من الجذع القريب بعد التنكس الكامل للجدعة البعيدة المصابة. هذا يؤدي إلى إعادة تعصيب الخلية أو العضو المستهدف. ومع ذلك، فإن إعادة التعصب ليست بالضرورة مثالية، حيث يحدث تضليل محتمل أثناء إعادة تعصيب المحاور القريبة للخلايا المستهدفة.

بالمقارنة مع خلايا شوان، تتطلب الخلايا الدبقية قليلة التغصن إشارات محوار للبقاء على قيد الحياة. في مراحل نموها، تخضع الخلايا قليلة التغصن التي تفشل في الاتصال بالمحور وتلقي إشارات المحوار إلى موت الخلايا المبرمج.[17]

أظهرت التجارب التي أجريت على التنكس الواليري أنه عند الإصابة إما أن تخضع الخلايا الدبقية قليلة التغصن لموت مبرمج للخلايا أو تدخل في حالة من الراحة. لذلك، على عكس خلايا شوان، تفشل الخلايا الدبقية قليلة التغصن في تنظيف أغلفة المايلين وحطامها. في التجارب التي أجريت على الفئران،[18] تم العثور على أغلفة المايلين لمدة تصل إلى 22 شهرًا. لذلك، فإن معدلات تطهير غمد المايلين في الجهاز العصبي المركزي بطيئة للغاية ويمكن أن تكون سببًا في إعاقة قدرات التجديد في محاور الجهاز العصبي المركزي حيث لا تتوفر عوامل نمو لجذب المحاور القريبة. ميزة أخرى تنتج في النهاية هي تشكيل الندبة الدبقية. هذا يعيق كذلك فرص التجدد وإعادة التعصب.

تفشل الخلايا قليلة التغصن في تجنيد الضامة لإزالة الحطام. دخول البلاعم بشكل عام إلى موقع الإصابة بالجهاز العصبي المركزي بطيء جدًا. على عكس الجهاز العصبي المحيطي، تلعب الخلايا الدبقية الصغيرة دورًا حيويًا في انحطاط الجهاز العصبي المركزي. ومع ذلك، فإن تجنيدهم أبطأ مقارنة بتجنيد البلاعم في الجهاز العصبي المحيطي(أو اختصارا:PNS) بحوالي 3 أيام. علاوة على ذلك، قد يتم تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة ولكن تتضخم، وتفشل في التحول إلى خلايا بلعمية بالكامل. تلك الخلايا الدبقية الصغيرة التي تتحول بالفعل، تزيل الحطام بشكل فعال. يمكن تحقيق التفريق بين الخلايا الدبقية الصغيرة البلعمية عن طريق اختبار التعبير عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي (أو اختصارا:MHC) من الصنف الأول والثاني أثناء تنكس واليريان.[19] معدل الإزالة بطيء للغاية بين الخلايا الدبقية الصغيرة مقارنة بالضامة. يمكن أن يشمل المصدر المحتمل للاختلافات في معدلات الإزالة نقص نشاط الأوبسونين حول الخلايا الدبقية الصغيرة، ونقص النفاذية المتزايدة في الحاجز الدموي الدماغي. يمكن أن يؤدي انخفاض النفاذية إلى إعاقة تسلل البلاعم إلى موقع الإصابة.[11]

أشارت هذه النتائج إلى أن التأخير في تنكس واليريان في الجهاز العصبي المركزي مقارنةً بالجهاز العصبي الحيطي لا يرجع إلى التأخير في التنكس المحوري، بل يرجع إلى الاختلاف في معدلات إزالة المايلين في الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي المحيطي.[20]

في الأعصاب السليمة، يُنتج عامل النمو العصبي (أو اختصارا:NGF) بكميات صغيرة جدًا. ومع ذلك، عند الإصابة، يزيد تعبير الرنا المرسل (mRNA) عامل النمو العصبي (NGF) بمقدار خمسة إلى سبعة أضعاف خلال فترة 14 يومًا. تلعب الخلايا الليفية العصبية وخلايا شوان دورًا مهمًا في زيادة التعبير عن NGF mRNA.[24] تعمل البلاعم أيضًا على تحفيز خلايا شوان والأرومات الليفية لإنتاج عامل النمو العصبي(NGF )عبر إنترلوكين 1 المشتق من البلاعم.[25] تشمل الجزيئات العصبية الأخرى التي تنتجها خلايا شوان والخلايا الليفية معًا عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ، وعامل التغذية العصبية المشتق من خط الخلايا الدبقية، وعامل التغذية العصبية الهدبية، وعامل تثبيط اللوكيميا، وعامل النمو الشبيه بالأنسولين، وعامل نمو الأرومة الليفية. تخلق هذه العوامل معًا بيئة مواتية لنمو وتجديد المحور العصبي.[11] بصرف النظر عن عوامل النمو، توفر خلايا شوان أيضًا إرشادات هيكلية لزيادة تعزيز التجديد. خلال مرحلة تكاثرها، تبدأ خلايا شوان في تكوين خط من الخلايا يسمى (نطاقات بنجنير) داخل الأنبوب الصفحي القاعدية. وقد لوحظ أن المحاور تتجدد في ارتباط وثيق بهذه الخلايا.[26] تنظم خلايا شوان إنتاج النينجورين لجزيء التصاق سطح الخلية الذي يعزز النمو.[27] توجه خطوط الخلية هذه تجديد محور عصبي في الاتجاه الصحيح. المصدر المحتمل للخطأ الذي قد ينتج عن ذلك هو عدم تطابق الخلايا المستهدفة كما تمت مناقشته سابقًا.

بسبب عدم وجود عوامل تعزيز مواتية في الجهاز العصبي المركزي، يتم إعاقة التجدد في الجهاز العصبي المركزي.

الطفرة لا تسبب أي ضرر للماوس. التأثير الوحيد المعروف هو أن تنكس والريان يتأخر لمدة تصل إلى ثلاثة أسابيع في المتوسط بعد إصابة العصب. في البداية، كان يشتبه في أن WLD ^الصورة تباطؤ الطفرة أسفل تسلل بلعم، ولكن الدراسات الحديثة تشير إلى أن طفرة تحمي المحاور بدلا من تباطؤ الضامة.[6] العملية التي يتم من خلالها تحقيق الحماية المحورية غير مفهومة بشكل جيد. ومع ذلك، تشير الدراسات إلى أن WLD ^الصورة يؤدي إلى طفرة زيادة النشاط NMNAT1، الذي يؤدي إلى زيادة NAD توليف ^+.[31] يؤدي هذا بدوره إلى تنشيط العملية المعتمدة على SIRT1 داخل النواة، مما يتسبب في حدوث تغييرات في نسخ الجينات. قد يوفر NAD ^{+ في} حد ذاته حماية إضافية للمحور عن طريق زيادة موارد طاقة المحور.[36] ومع ذلك، فإن العمل الأحدث يثير الشك في أن NMNAT1 أو NAD ⁺ يمكن أن يحل محل جين Wld ^s كامل الطول.[37] أظهر هؤلاء المؤلفون من خلال الطرق المختبرية والحيوية أن التأثير الوقائي للإفراط في التعبير عن NMNAT1 أو إضافة NAD ⁺ لم يحمي المحاور من التنكس. ومع ذلك، أظهرت الدراسات اللاحقة أن NMNAT1 وقائي عند دمجه مع ببتيد استهداف محوري، مما يشير إلى أن مفتاح الحماية التي يوفرها Wld ^S كان مزيجًا من نشاط NMNAT1 والتوطين المحوري الذي يوفره المجال N-terminal للبروتين الخيمري.[38]

تؤخر الحماية المحورية المقدمة ظهور التنكس الواليري. لذلك يجب تأجيل تنشيط خلية شوان، لأنها لن تكتشف إشارات تدهور محور عصبي من مستقبلات ErbB2. في التجارب التي أُجريت على الفئران المحورة من Wld ^s، تأخر تسلل البلاعم بشكل كبير لمدة تصل إلى ستة إلى ثمانية أيام.[39] ومع ذلك، بمجرد أن يبدأ التدهور المحوري، يأخذ التنكس مساره الطبيعي، وفيما يتعلق بالجهاز العصبي، يتبع التدهور بالمعدلات الموضحة أعلاه. الآثار المحتملة لهذا البداية المتأخرة هي ضعف قدرات التجدد في الفئران. تشير الدراسات إلى أن التجديد قد يكون ضعيفًا في فئران Wld ^S، ولكن هذا على الأرجح نتيجة لكون البيئة غير مواتية للتجديد بسبب استمرار وجود الألياف البعيدة غير المتولدة، في حين يتم إزالة الحطام عادةً، مما يفسح المجال لنمو جديد.[40]