أسيتات الوليبرستال

أسيتات الوليبرستال (بالإنجليزية: Ulipristal acetate)‏ تباع بين الآخرين تحت اسم العلامة التجارية إيلا ، هو دواء يستخدم للسيطرة على الحمل في حالات الطوارئ  والأورام الليفية الرحمية. [3][4] كوسيلة لمنع الحمل في حالات الطوارئ، يجب استخدامه في غضون 120 ساعة من ممارسة الجنس. بالنسبة للأورام الليفية، يمكن تناولها لمدة تصل إلى ستة أشهر. [5] يؤخذ عن طريق الفم. [1]

أسيتات الوليبرستال

الاسم النظامي
[(8S,11R,13S,14S,17R)-17-acetyl-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-13-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate
اعتبارات علاجية
اسم تجاري Ella, EllaOne, Esmya, others
مرادفات CDB-2914; 11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-acetoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione
ASHP
Drugs.com
أفرودة
الوضع القانوني وكالة الأدوية الأوروبية:وصلة، إدارة الغذاء والدواء:وصلة
فئة السلامة أثناء الحمل X (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء إعطاء فموي
بيانات دوائية
توافر حيوي Nearly 100%
ربط بروتيني 96.7–99.5%
استقلاب (أيض) الدواء Likely سيتوكروم 3A4
عمر النصف الحيوي 32 hours[1]
إخراج (فسلجة) ca. 90% with feces
معرّفات
CAS 126784-99-4 Y
ك ع ت G03G03AD02 AD02 G03XB02 (WHO)
بوب كيم CID 130904
IUPHAR 7460
ECHA InfoCard ID 100.207.349 
درغ بنك 05366 
كيم سبايدر 115762 N
المكون الفريد YF7V70N02B 
كيوتو D09687
ChEBI CHEBI:71025 N
ChEMBL CHEMBL260538 N
ترادف CDB-2914; 11β-[4-(Dimethylamino)phenyl]-17α-acetoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C30H37NO4 
الكتلة الجزيئية 475.62 g/mol

الآثار الجانبية الشائعة تشمل الصداع، والغثيان، والشعور بالتعب، وآلام البطن. ينبغي ان لا يستخدم من قبل النساء الحوامل. وهو في فئة ادوية مستقبلات هرمون البروجسترون الانتقائية SPRM). [1]وهو يعمل عن طريق منع تأثير البروجسترون وبالتالي ايقاف الإباضة. [6]

تمت الموافقة على وليبرستال أسيتات للاستخدام الطبي في الولايات المتحدة في عام 2010. هو على قائمة الأدوية الأساسية لمنظمة الصحة العالمية، الأدوية  الأكثر فعالية والآمنة المطلوبة في النظام الصحي. [7] في المملكة المتحدة، يكلف الخدمات الصحية الوطنية ( NHS)  17 رطلاً (pound) لكل دورة من وسائل منع الحمل  الطارئ في عام 2015.[8]  لتحسين الوصول، يوصي البعض بإعطاء وصفة طبية لكل من تستطيع الحمل لاستخدامها وقت الحاجة. الاستخدامات الطبية

وسيلة منع الحمل في حالات الطوارئ

للحصول على وسيلة منع الحمل في حالات الطوارئ [9] ، يتم استخدام قرص 30 مجم في غضون 120 ساعة (5 أيام) بعد الجماع غير الآمن أو فشل وسائل منع الحمل. [10]وقد تبين أنه يمنع حوالي 62-85 ٪ من حالات الحمل المتوقعة، [11] ويمنع حدوث المزيد من الحمل  بالمقارنة بوسائل منع الحمل الطارئة باستخدام الليفونورغيستريل. [12] وليبرستال أسيتات متاحة بوصفة طبية لمنع الحمل الطارئ في أكثر من 50 دولة، مع الوصول من خلال الصيادلة دون وصفة طبية يجري اختبارها في المملكة المتحدة.[13][14][15][16] في نوفمبر 2014 ، أوصت الوكالة الأوروبية للأدوية بتوفر وسائل منع الحمل الطارئة من نوع إيلاون بدون وصفة طبية في الاتحاد الأوروبي. [17]في كانون الثاني 2015 ، أصدرت المفوضية الأوروبية قرارًا تنفيذيًا يعدل بموجبه ترخيص التسويق لشركة إيلاون في الاتحاد الأوروبي. [18] منذ تموز 2016 ، وهي متاحة دون وصفة طبية في إسرائيل.

الأورام الليفية الرحمية

يستخدم وليبرستال أسيتات لعلاج  الأعراض المتوسطة إلى الشديدة ما قبل جراحة الأورام الليفية الرحمية في النساء البالغات في سن الإنجاب في جرعة يومية من قرص 5 ملغ. [19]

علاج الأورام الليفية الرحمية باستخدام وليبرستال أسيتات لمدة 13 أسبوعًا يسيطر بشكل فعال على النزف المفرط بسبب الأورام الليفية الرحمية ويقلل من حجم الأورام الليفية. [20][21][22]

اثنين من دورة العلاج المتقطع لمدة 3 أشهر من وليبرستال أسيتات 10  ملغ أدت إلى انقطاع الطمث في نهاية الدورة العلاجية الأولى في 79.5 ٪، في نهاية الدورة الثانية في 88.5 ٪ من الخاضعات للعلاج.

لوحظ نقصان متوسط حجم الورم العضلي خلال الدورة العلاجيك الأولى  (−41.9%) تم الحفاظ عليه في الدورة العلاجية الثانية (−43.7%).

بعد 2-3 من دورات العلاج لمدة 3 أشهر، اظهرت الأورام الليفية المعالجة بواسطة وليبرستال أسيتات حوالي - 70% في نقصان الحجم. [23]

نقصان حجم الأورام الليمفية المحفز باستخدام وليبرستال أسيتات يوضح مبدئيا من خلال دمج أحداث متعددة العوامل تشمل السيطرة على تكاثر الخلايا السرطانية، تحريض الاستماتة، وتعديل النسيج خارج الخلية [24] تحت تأثير ماتريكس ميتالوبروتياز. [25]

في شباط عام 2018 ، أصدرت وكالة الأدوية الأوروبية تقريرا بشأن تقارير عن إصابات خطيرة في الكبد ترتبط بالوليبرستال على المدى الطويل. وقد نصح EMA اختبارات الكبد الشهرية تجاه المزيد من الأشخاص الذين بدأو الدواء لعلاج الأورام الليفية الرحمية حتى يتم الانتهاء من مراجعة أخرى. [26]

موانع الاستخدام

يجب تجنب استخدام وليبرستال أسيتات من قبل النساء المصابات بأمراض الكبد الحادة [27] بسبب استقلابها بوساطة ال CYP. لم تدرس في النساء تحت سن 18. [28]

كما لا ينصح به للنساء اللواتي يعانين من الربو الحاد ويعالجن بالجلوكوكورتيكويد لأنه أظهر آثارا مضادة للجلوكوكورتيكويد في الدراسات على الحيوانات. [29]

الحمل

على عكس الليفونورجستريل، مثل الميفيبريستون، وليبرستال أسيتات هي مادة سامة للأجنة في الدراسات على الحيوانات. [30]قبل تناول الدواء، يجب استبعاد الحمل. اقترحت EMA تجنب أي إشارة محتملة إلى استخدام الدواء كوسيلة للإجهاض لتجنب إدراج العبوة للاستخدام بدون تصريح . [31] من غير المرجح أن يستخدم  وليبرستال أسيتات بفعالية كمُجهِض، لأنه يستخدم في جرعات أقل بكثير (30 ملغ) من الميفيبريستون شبه الفعال (600 مجم)،

ولأنه يجب دمج الميفيبريستون مع البروستاجلاندين لتحريض الإجهاض. [32] ومع ذلك، فإن البيانات المتعلقة بسمية الأجنة لدى البشر محدودة للغاية، وليس من الواضح ما هي مخاطر الإجهاض أو المسخ (العيوب الخلقية للأجنة).

من بين 29 امرأة حامل تمت دراستها وعلى الرغم من تناولهن أسيتات أولبيريستال، كان 16 منهن تم تحريضهن على عمليات الإجهاض، ستة منهن أجبرن على الإجهاض التلقائي، وواصل ستة حالات الحمل، وفقدت أحدهن المتابعة. [33]

الرضاعة

لا يُنصح بالرضاعة خلال 36 ساعة من تناول الدواء لأنه غير معروف ما إذا كانت نواتج أيض وليبرستال أسيتات  تفرز في حليب الثدي. [34]

الأثار الجانبية

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الغثيان، وآلام البطن، والقيء، وعسر الطمث، وآلام الحوض، وألم الثدي، والصداع، والدوار، وتقلب المزاج، وألم عضلي، والتعب.

التداخلات الدوائية

يتم استقلاب وليبرستال أسيتات  بواسطة CYP3A4 في المختبر. من المرجح أن يتفاعل وليبرستال أسيتات مع ركائز CYP3A4 ، مثل ريفامبيسين، والفينيتوين، نبتة سانت جون، كاربامازيبين أو ريتونافير، لذلك لا ينصح بالاستخدام المتزامن مع هذه العوامل. [35]قد يتفاعل أيضا مع موانع الحمل الهرمونية والمركبات البروجستيرونية المفعول مثل الليفونورغيستريل والركائز الأخرى لمستقبلات البروجسترون، وكذلك مع الجلايكورتيكويد.

علم الأدوية

الديناميكية الدوائية

كما مستقبلات هرمون البروجسترون الانتقائية، وليبرستال أسيتات  له آثار شادات جزئية  وكذلك ضادات على مستقبلات هرمون البروجسترون. كما أنه يرتبط بمستقبل الجلوكوكورتيكويد، ولكن ليست سوى مضاد ضعيف للجلوكوكورتيكود بالنسبة للميفيبريستون، [36] وليس له صلة بالانجذاب بمستقبلات الاستروجين والاندروجين والقشرانيات المعدنية. [37] تشير التجارب السريرية المرحلة الثانية إلى أن الآلية قد تتكون من منع أو تأخير الإباضة وتأخير نضوج بطانة الرحم.[38]

حركية الدواء

في الدراسات على الحيوانات، تم امتصاص الدواء بسرعة وبشكل شبه كامل من القناة الهضمية. تناول الطعام يؤخر الامتصاص، ولكن من غير المعروف ما إذا كان هذا ذو صلة سريريا. [39]

يتم استقلاب وليبرستال أسيتات  في الكبد، على الأرجح عن طريق CYP3A4 ، وإلى حد ما عن طريق CYP1A2 و CYP2D6.

وقد أُثبت أن المستقلبين الرئيسيين نشطان دوائيا، ولكن أقل من الدواء الأصلي. الطريق الرئيسي لطرحه خارج الجسم عن طريق البراز. [40]

التاريخ

حصلت شركة وليبرستال أسيتات على ترخيص التسويق من وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في آذار 2009. [41]

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الدواء للاستخدام في الولايات المتحدة في 13 آب 2010 ، [42] بعد توصية لجنة FDA الاستشارية. [43][44] أعلنت شركة واتسون للأدوية عن توافر وليبرستال أسيتات  في الولايات المتحدة في 1 كانون الأول 2010 ، في صيدليات البيع بالتجزئة، والعيادات، وصيدلية واحدة على الإنترنت، KwikMed. [45]

المجتمع والثقافة

يتم تسويق وليبرستال أسيتات في الولايات المتحدة تحت الاسم التجاري إيلا وفي كندا تحت اسم العلامة التجارية فايبرستال . يتم تسويقها أيضًا تحت العلامة التجارية إيلاون وإسميا في أكثر من 20 بلدًا، منها المملكة المتحدة وأيرلندا. وهناك عدد قليل من الأسماء التجارية الأقل استخداما موجودة أيضا.

مراجع

  1. معرف بوب كيم: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/130904 — تاريخ الاطلاع: 18 نوفمبر 2016 — العنوان : Ulipristal acetate — الرخصة: محتوى حر
  2. Garnock-Jones, KP; Duggan, ST (October 2017). "Ulipristal Acetate: A Review in Symptomatic Uterine Fibroids". Drugs. 77 (15): 1665–1675. doi:10.1007/s40265-017-0812-3. PMID 28900897. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  3. "Ulipristal - Drugs.com". Drugs.com. مؤرشف من الأصل في 14 ديسمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 14 ديسمبر 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  4. British national formulary : BNF 69 (الطبعة 69). British Medical Association. 2015. صفحات 510, 560. ISBN 9780857111562. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  5. Likis, Frances E. (2016). Women’s Gynecologic Health (باللغة الإنجليزية). Jones & Bartlett Publishers. صفحة 243. ISBN 9781284076028. مؤرشف من الأصل في 10 ديسمبر 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  6. "WHO Model List of Essential Medicines (20th List)" (PDF). World Health Organization. مارس 2017. مؤرشف من الأصل (PDF) في 25 أغسطس 2017. اطلع عليه بتاريخ 29 يونيو 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  7. British national formulary : BNF 69 (الطبعة 69). British Medical Association. 2015. صفحات 510, 560. ISBN 9780857111562. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  8. Creinin, Mitchell D.; Schlaff, William; Archer, David F.; Wan, Livia; Frezieres, Ron; Thomas, Michael; Rosenberg, Michael; Higgins, James (2006). "Progesterone Receptor Modulator for Emergency Contraception". Obstetrics & Gynecology. 108 (5): 1089–97. doi:10.1097/01.AOG.0000239440.02284.45. PMC 2853373. PMID 17077229. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  9. "Summary of Product Characteristics: ellaOne 30 mg tablet" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 3 مايو 2012. اطلع عليه بتاريخ 20 نوفمبر 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  10. Trussell, James; Raymond, Elizabeth G.; Cleland, Kelly (2014). "Emergency Contraception: A Last Chance to Prevent Unintended Pregnancy" (PDF). Contemporary Readings in Law and Social Justice. 6 (2): 7–38. مؤرشف من الأصل (PDF) في 23 سبتمبر 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  11. Glasier, Anna F; Cameron, Sharon T; Fine, Paul M; Logan, Susan JS; Casale, William; Van Horn, Jennifer; Sogor, Laszlo; Blithe, Diana L; Scherrer, Bruno; Mathe, Henri; Jaspart, Amelie; Ulmann, Andre; Gainer, Erin (2010). "Ulipristal acetate versus levonorgestrel for emergency contraception: a randomised non-inferiority trial and meta-analysis". The Lancet. 375 (9714): 555–62. doi:10.1016/S0140-6736(10)60101-8. PMID 20116841. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  12. Trussell, James; Cleland, Kelly (13 فبراير 2013). "Dedicated emergency contraceptive pills worldwide" (PDF). Princeton: Office of Population Research at Princeton University, Association of Reproductive Health Professionals. مؤرشف من الأصل (PDF) في 4 مارس 2016. اطلع عليه بتاريخ 25 مارس 2014. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  13. ICEC (2014). "EC pill types and countries of availability, by brand". New York: International Consortium for Emergency Contraception (ICEC). مؤرشف من الأصل في 5 أبريل 2016. اطلع عليه بتاريخ 25 مارس 2014. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  14. HRA Pharma (مارس 2013). "Countries where ellaOne was launched". Paris: HRA Pharma. مؤرشف من الأصل في 28 يوليو 2013. اطلع عليه بتاريخ 25 مارس 2014. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  15. ECEC (2014). "Emergency contraception availability in Europe". New York: European Consortium for Emergency Contraception (ECEC). مؤرشف من الأصل في 25 مارس 2014. اطلع عليه بتاريخ 25 مارس 2014. Ulipristal acetate Emergency Contraception Pills (UPA ECPs), while available in most European countries since 2010, are not yet available in Albania, Estonia, Macedonia, Malta, Switzerland and Turkey. For now UPA ECPs are sold with a prescription in all countries, although provision without a prescription is currently being tested in the United Kingdom. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  16. "European Medicines Agency - News and Events - EMA recommends availability of ellaOne emergency contraceptive without prescription". www.ema.europa.eu. مؤرشف من الأصل في 8 نوفمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 7 مايو 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  17. "Archived copy" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 8 نوفمبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 4 فبراير 2016. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: الأرشيف كعنوان (link)
  18. "Summary of Product Characteristics: Esmya 5mg tablet" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 26 فبراير 2014. اطلع عليه بتاريخ 20 فبراير 2014. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  19. Nieman, Lynnette K.; Blocker, Wendy; Nansel, Tonja; Mahoney, Sheila; Reynolds, James; Blithe, Diana; Wesley, Robert; Armstrong, Alicia (2011). "Efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for symptomatic uterine fibroids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIb study". Fertility and Sterility. 95 (2): 767–72.e1–2. doi:10.1016/j.fertnstert.2010.09.059. PMC 4180231. PMID 21055739. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  20. Levens, Eric D.; Potlog-Nahari, Clariss; Armstrong, Alicia Y.; Wesley, Robert; Premkumar, Ahalya; Blithe, Diana L.; Blocker, Wendy; Nieman, Lynnette K. (2008). "CDB-2914 for Uterine Leiomyomata Treatment". Obstetrics & Gynecology. 111 (5): 1129–36. doi:10.1097/AOG.0b013e3181705d0e. PMC 2742990. PMID 18448745. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  21. Donnez, Jacques; Tatarchuk, Tetyana F.; Bouchard, Philippe; Puscasiu, Lucian; Zakharenko, Nataliya F.; Ivanova, Tatiana; Ugocsai, Gyula; Mara, Michal; Jilla, Manju P.; Bestel, Elke; Terrill, Paul; Osterloh, Ian; Loumaye, Ernest (2012). "Ulipristal Acetate versus Placebo for Fibroid Treatment before Surgery". New England Journal of Medicine. 366 (5): 409–20. doi:10.1056/NEJMoa1103182. PMID 22296075. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  22. Donnez, Jacques; Vázquez, Francisco; Tomaszewski, Janusz; Nouri, Kazem; Bouchard, Philippe; Fauser, Bart C.J.M.; Barlow, David H.; Palacios, Santiago; Donnez, Olivier; Bestel, Elke; Osterloh, Ian; Loumaye, Ernest (2014). "Long-term treatment of uterine fibroids with ulipristal acetate". Fertility and Sterility. 101 (6): 1565–73.e1–18. doi:10.1016/j.fertnstert.2014.02.008. PMID 24630081. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  23. Courtoy, Guillaume E.; Donnez, Jacques; Marbaix, Etienne; Dolmans, Marie-Madeleine (2015). "In vivo mechanisms of uterine myoma volume reduction with ulipristal acetate treatment". Fertility and Sterility. 104 (2): 426–34.e1. doi:10.1016/j.fertnstert.2015.04.025. PMID 26003270. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  24. Courtoy, Guillaume E.; Henriet, Patrick; Marbaix, Etienne; de Codt, Matthieu; Luyckx, Mathieu; Donnez, Jacques; Dolmans, Marie-Madeleine (2018-02-01). "Matrix metalloproteinase activity correlates with uterine myoma volume reduction after ulipristal acetate treatment". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. doi:10.1210/jc.2017-02295. ISSN 1945-7197. PMID 29408988. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  25. "Women taking Esmya for uterine fibroids to have regular liver tests while EMA review is ongoing" (PDF). European Medicines Agency. مؤرشف من الأصل (PDF) في 4 أبريل 2018. اطلع عليه بتاريخ 4 أبريل 2018. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  26. "Summary of Product Characteristics: ellaOne 30 mg tablet" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 3 مايو 2012. اطلع عليه بتاريخ 20 نوفمبر 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  27. CHMP (2009:33, 43)
  28. CHMP (2009:10, 44)
  29. CHMP (2009:16)
  30. CHMP (2009:41)
  31. RCOG (2004). The Care of Women Requesting Induced Abortion : Evidence-based clinical guideline number 7 (PDF). London: RCOG Press. ISBN 1-904752-06-3. مؤرشف من الأصل (PDF) في 27 فبراير 2008. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  32. CHMP (2009:37)
  33. CHMP (2009:43)
  34. CHMP (2009:12, 14)
  35. Hilal-Dandan, Randa; Brunton, Laurence L. (2013). Goodman and Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics. McGraw Hill Professional. ISBN 978-0-07-176917-4. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)[بحاجة لرقم الصفحة]
  36. Attardi, Barbara J.; Burgenson, Janet; Hild, Sheri A.; Reel, Jerry R. (2004). "In vitro antiprogestational/antiglucocorticoid activity and progestin and glucocorticoid receptor binding of the putative metabolites and synthetic derivatives of CDB-2914, CDB-4124, and mifepristone". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 88 (3): 277–88. doi:10.1016/j.jsbmb.2003.12.004. PMID 15120421. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  37. CHMP (2009:22–23)
  38. CHMP (2009:12, 20)
  39. CHMP (2009:13–14, 21)
  40. CHMP (2009:[بحاجة لرقم الصفحة])
  41. "FDA grants approval of ella for emergency contraception" (PDF) (Press release). HRA Pharma. 13 August 2010. مؤرشف من الأصل (PDF) في 08 مايو 2020. اطلع عليه بتاريخ 15 أغسطس 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  42. Emma Hitt (18 يونيو 2010). "FDA Panel Gives Ulipristal Acetate Unanimous Positive Vote for Emergency Contraception Indication". مؤرشف من الأصل في 9 مارس 2011. اطلع عليه بتاريخ 22 يونيو 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  43. Harris, Gardiner (14 أغسطس 2010). "F.D.A. Approves 5-Day Emergency Contraceptive". The New York Times. مؤرشف من الأصل في 3 أبريل 2012. اطلع عليه بتاريخ 14 أغسطس 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  44. Watson PR (1 December 2010). "Watson Launches ella(R)(ulipristal acetate)". مؤرشف من الأصل في 08 مايو 2020. اطلع عليه بتاريخ 12 يناير 2010. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
    • بوابة الكيمياء
    • بوابة صيدلة
    • بوابة طب
    This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.