لوكيميا حادة بخلايا النخاع الخديج

اللوكيميا الحادة بخلايا النخاع الخديج[1] أو ابيضاض سلائف النقويات الحاد[2] هو نوع فرعي لابيضاض الدم النقوي الحاد، وهو سرطانات خلايا الدم البيضاء. في ابيضاض سلائف النقويات الحاد، هناك تراكم غير طبيعي للخلايا المحببة الغير ناضجة وتسمى بالخلايا السَليفَةُ النِّقْوِيَّة. يتميز هذا المرض بإزفاء الكروموسومات التي تنطوي على جينات مستقبل حمض الريتينويك الفا (RARα أو RARA)  ويتميز عن غيره من أنواع ابيضاض الدم النقوي الحاد من خلال استجابتها لعلاج أحماض الريتينويك (ويعرف أيضا باسم تريتينوين) . وقد وصف ابيضاض سلائف النقويات الحاد لأول مرة في عام 1957 [3][4] من قبل الأطباء الفرنسيين والنرويجيين كمرض مميت ومفرط الحدة. في الوقت الحالي هو من أكثر أنواع الابيضاض النقوي قابليةً للعلاج مع معدل بقاءٍ على قيد الحياة لمدة 12 عام خالية من التدهور يقدر ب70% تقريباً.

ابيضاض سلائف النقويات الحاد
معلومات عامة
الاختصاص علم الدم وعلم الأورام
من أنواع لوكيميا نخاعية حادة  
الإدارة
أدوية

العلامات والأعراض

الأعراض تميل لتكون مشابهةً للابْيِضاضُ النِقَوِيّ الحاد بشكل عام مع الأعراض المحتملة التالية:[5]

سهولة النزيف بسبب انخفاض الصفائح الدموية وقد يتضمن:

نشوء المرض

يتميز مرض ابيضاض سلائف النقويات الحاد  بإِزْفاءٌ صِبْغَوِيّ مُشْتَمِلٌ عَلَى مستقبل حمض الريتينويك ألفا مشفر في المورثة  الصبغيه 17 (RARA). في 95% من حالات ابيضاض سلائف النقويات الحاد، يدخل مورث (جين) مستقبل حمض الريتينويك ألفا المشفر في المورثة الصبغيه 17 في إزفاء متبادل مع مورث ابيضاض سلائف النقويات في المورثه الصبغية 15، وتكون عملية الإزفاء محددة كما يلي (t(15;17)(q22;q12. مستقبلات ROR تعتمد على حمض الريتينويك لتنظيم النسخ.

هناك  ثمانية تغيرات أخرى نادرة في المورثات ارتبطت بابيضاض سلائف النقويات الحاد، وهي: دمج مستقبل حمض الريتينويك ألفا (RARA) بإصبع زنك ابيضاض سلائف النقويات الحاد الذي يعرف أيضا ب (ZBTB16)،[6] أو بمورث nucleophosmin (NPM1)، أو بالمورث المرتبط بالمصفوفة النووية (NUMA1)، أومورث محول الإشارات ومنشط النسخ 5B (STAT5B)،أومورث الوحدة التنظيمية لكيناز البروتين A 1α (PRKAR1A) ،أومورث عامل التفاعل مع PAPOLA وCPS F1 (FIP1L1)أو ب، BCL6 (BCOR) ،أو ب(OBFC2A /NABP 1). بعض هذه التغيرات  تستجيب لعلاجات حمض الرينويك تراعي وبعضها لا يُعلم مدى استجابتها، لأنها نادرة جداً. ومن المعروف أن التغييرات من النوع  STAT5B / RARA وPLZF / RARA تكون مقاومة لعلاجات حمض الريتنويك.

ينتج من إندماج ابيضاض سلائف النقويات ومستقبل حمض الريتينويك ألفا، بروتين هجين بوظائف متغيرة. يرتبط البروتين المندمج بقدرة أكبر بمواقع في الحمض النووي للخلية، وبذلك يمنع النسخ والتَمايُز للخلايا المحببة. يتم ذلك عن طريق تحسين الاندماج مابين (NCOR) و (HDAC). وبالرغم من أنه يُعتقد أن إِلإزْفاءٌ الصِبْغَوِيّ التضمن لمستقبل حمض الريتينويك الفا هو المنشئ للمرض، فقد يتطلب إضافية طفرات إضافيه  للإصابة بابيضاض الدم.

ينتج من اندماج الجينات RAR-α/PLZF نوع فرعي من ابيضاض سلائف النقويات الحاد لا يستجيب لعلاج التريتينوين ويكون أقل استجابة  للعلاج الكيميائي النموذجي أَنْثراسيكلين وبالتالي يؤدي إلى إضعاف النتائج طويلة الأجل في هذه المجموعة من المرضى.[7]

التشخيص

 يمكن تفريق ابيضاض سلائف النقويات الحاد من الانواع الاخرى لإبْيِضاضُ النِقَوِيّ الحاد بناء على الفحص المورْفُولُوجِيّ لرُشَافَة النخاع العظمي أو خزعة بالإضافة لتحديد نوع التغير الجيني. يتطلب التشخيص النهائي اختبار للجين المندمج PML/RARA. ويمكن عمل ذلك إما عن طريق تفاعل البوليميراز المتسلسل،أو تهجين موضعي متألق، أو علم الوراثة الخلوية التقليدية من الدم المحيطي أو النخاع العظمي. تتضمن هذه الطفرة إزفاء للذراع الطويلة من الصبغي الخامس عشر والسابع عشر. في حالات نادرة، قد يحدث إزفاء صبغي خفي لا يمكن الكشف عنه بواسطة الفحص الوراثي الخلوي، في هذه الحالات،  يكون اختبار تفاعل البوليميراز المتسلسل أمر أساسي لتأكيد التشخيص. وجود أَجْسامُ آوَر المتعددة في لطاخة الدم المحيطية (شريحة دم)  هو دليل قوي على الإصابة بابْيِضاضُ سَلاَئِفِ النِقَوِيَّاتِ الحادّ.

العلاج

العلاج الاولي
تريتينوين
ميتوزانترون
ميثوتريكسيت

ينفرد ابيضاض سلائف النقويات الحاد من بين جميع أنواع اللوكيميا بحساسيته لحمض الريتينويك المفروق (يُعرف أيضا باسم تريتينوين)،  وهو فيتامين (أ) على شكل حمض. يعمل تريتينوين على عزل مركب ال NCOR-HDACL  من ROR وبذلك يسمح لنسخ الحمض النووي والتمايز بين الخلايا السَليفَةُ النِّقْوِيَّة الغير ناضجة إلى خلايا محببة  ناضجة من خلال استهداف عامل النسخ المكون للورم وعمله الشاذ. بعكس العلاجات الكيميائية الأخرى، تريتينوين لا يقتل الخلايا الخبيثة مباشرة بل يعمل على تحفيز التمايز النهائي لخلايا الابيضاض السَليفَةُ النِّقْوِيَّة، بعدها تخضع الخلايا الخَبِيْثَةِ المتمايزة للموت الخلوي التلقائي بمفردها. يستطيع تريتينوين بمفرده السيطرة على المرض، لكن ذلك لن يدوم طويلا في غياب المعالجة الكيميائية التقليدية المتزامنه معه. واعتباراً من 2013 أصبح المعيار للمعالجة الكيميائية المتزامنة هو أكسيد الزرنيخ الثلاثي.[8] وقبل ذلك، كان المعيار الاساسي للعلاج الكيمياوي هو أنثراسيكلين (داونُورُوبِيسِين،دوكسوروبيسين ،ايداروبايسين، ميتوكسانترون). كلا العلاجين الكيميائين لديهما القدرة على السيطرة على المرض فيما يقارب 90% من المرضى، إلا أن أكسيد الزرنيخ الثلاثي له أعراض جانبية أقل وطأةً.[9]

العلاج بتريتينوين مرتبط بأعراض جانبية فريدة لمتلازمة حمض الريتينويك.[10] ويرتبط ذلك مع نشوء ضيق نفس، والحمى، وزيادة الوزن، ووذمة محيطية ويتم علاج هذه الاعراض عن طريق ديكساميتازون. وقد تم نسب المسبب لمتلازمة حمض الريتينويك للتسرب الشعيري الذي يحدث بسبب تسرب السِيتوكين من الخلايا السَليفَةُ النِّقْوِيَّة المتمايزة.

اُستخدم الجسم الضدي أحادي النسيلة ،جيمتوزوماب أوزوغاميسين، بنجاح لعلاج ابيضاض سلائف النقويات الحاد. لكنه سُحب من السوق الأمريكي بسبب المخاوف بشأن إحتمالية التسمم من الدواء ولم يتَمَّ تَسْوِيقُهُ في أستراليا وكندا والمملكة المتحدة.[11] ويتم إعطاءه تزامناٌ مع تريتينوين وقد أنتج استجابةً في حوالي 84٪ من المرضى المصابين بابيضاض سلائف النقويات الحاد. وذلك مشابة لمعدل المرضى الذين عولجوا بتريتينوين وأنثراسيكلين. ونتج عنه أضرار أقل في عضلة القلب من العلاج القائم على أنثراسيكلين وبالتالي قد يكون من مفضلاً في هؤلاء المرضى.

المُعالَجَةٌ الصائِنَة

بعد تحقيق  مرحلة الاستقرار، المعيار الاساسي للرعاية هو الخضوع للمعالجة الكيميائية مع ميثوتركسيت، ميركابتوبيورين، تريتينوين.[12] وسوف ينتكس عدد كبير من المرضى بدون العلاج الترسيخي. في عام 2000، دراسة أوربية عن ابيضاض سلائف النقويات الحاد، أوضحت أن معدل الانتكاس في عامين للذين لم يتلقوا علاج ترسيخي (تريتينوين لم يكن مدرجاً) هو 27% مقارنة ب 11% للذين تلقوا العلاج الترسيخي (p<0.01).[13] وبالمثل، في دراسة أمريكية عن ابيضاض سلائف النقويات الحاد في عام 2000 ، كان معدل البقاء على قيد الحياة للذين تلقوا تريتينوين 61% مقارنة ب36% فقط للذين لم يتلقوا العلاج بتريتينوين.[14]

الانتكاس أو حرون المرض

يجري حاليا اختبار أكسيد الزرنيخ الثلاثي لعلاج الانتكاس/حرون المرض. وتم الإبلاغ عن حالة استقرار مع استخدام أكسيد الزرنيخ الثلاثي.[15] وقد أظهرت الدراسات أن الزرنيخ يعيد تنظيم النقاط النووية ويعمل على تفكيك الجين المندمج والمتحول PML/RARA.[16] يعمل أكسيد الزرنيخ الثلاثي أيضا على زيادة نشاط الكاسبيس والذي بالتالي يحفز موت الخليه المبرمج.[17] ويعمل على تقليل معدل الانتكاس لدى المرضى الذين هم عرضة لذلك بصورة كبيرة.[18] في اليابان، هنلك علاج يدعى tamibarotene وهو ريتينويد اصطناعي مرخص للاستخدام كعلاج لابيضاض سلائف النقويات الحاد الذي لا يستجيب للتريتينوين.[19]

عوامل الفحص

 بعض الأدلة تدعم المنفعة العلاجية المحتملة من مثبطات هيستون دياسيتايليز كحمض الفالبرويك أو فورينوستات في علاج ابيضاض سلائف النقويات الحاد.[20][21][22] وفقا لاحدى الدراسات، وجد أن خلاصة القرفة لها تاثير على عملية موت الخلية المبرمج في ابيضاض النقوية الحاد خلايا HL-60.[23] 

علم الوبائيات

يمثل ابيضاض سلائف النقويات الحاد 10-12% من حالات  ابْيِضاضُ الدم النِقَوِيّ الحاد. مع متوسط أعمار يترواح بين 30-40 للمصابين.[24]  ويعتبر متوسط الأعمار هذا أقل مما هو في  الأنواع الأخرى لابْيِضاضُ الدم النِقَوِيّ الحاد (70 عاما). الإصابة هي الاعلى بين افراد أمريكا اللاتينية أو من أصول أوروبا الجنوبية.[25] ويمكن أن يحدث كورم خبيثي ثانوي في المرضى المتلقين لعلاج مثبطات التوبوأيزومراز 2 (كأنثراسيكلين وايتوبوسيد) نظرا للتأثيرات المسرطنة لهذه العوامل ويحدث أيضا مع المرضى المصابين بسرطان الثدي ويمثلون غالبية هؤلاء المرضى.[26][27][28] حوالي 40% من المرضى المصابين بابيضاض سلائف النقويات الحاد لديهم أيضا اضطراب صبغي كمُتَلاَزِمَةُ تَثَلُّثُ الصِّبْغِيِّ 8 أو صِبْغِيٌّ مُتَساوِي الأذْرُع والتي يبدو أنها لاتؤثر على نتائح المدى البعيد.

المراجع
  1. بنك باسم الآلي للمصطلحات نسخة محفوظة 22 أكتوبر 2017 على موقع واي باك مشين.
  2. المعجم الطبي الموحد
  3. Tallman MS, Altman JK (2008). "Curative strategies in acute promyelocytic leukemia". Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008: 391–9. doi:10.1182/asheducation-2008.1.391. PMID 19074116. مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  4. Hillestad, LK (November 1957). "Acute promyelocytic leukemia". Acta Med Scand. 159 (3): 189–94. doi:10.1111/j.0954-6820.1957.tb00124.x. PMID 13508085. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  5. Kotiah, SD; Besa, EC (3 June 2013). Sarkodee-Adoo, C; Talavera, F; Sacher, RA; McKenna, R; Besa, EC (المحرر). "Acute Promyelocytic Leukemia Clinical Presentation". Medscape Reference. WebMD. مؤرشف من الأصل في 6 أكتوبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 14 يناير 2014. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  6. Chen Z, Brand NJ; et al. (March 1993). "Fusion between a novel Krüppel-like zinc finger gene and the retinoic acid receptor-alpha locus due to a variant t(11;17) translocation associated with acute promyelocytic leukaemia". EMBO J. 12 (3): 1161–7. PMC 413318. PMID 8384553. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  7. Kotiah, SD; Besa, EC (3 June 2013). Sarkodee-Adoo, C; Talavera, F; Sacher, RA; McKenna, R; Besa, EC (المحرر). "Acute Promyelocytic Leukemia". Medscape Reference. WebMD. مؤرشف من الأصل في 28 أبريل 2019. اطلع عليه بتاريخ 14 يناير 2014. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  8. Francesco Lo-Coco, M.D.; et al. (July 2013). "Retinoic Acid and Arsenic Trioxide for Acute Promyelocytic Leukemia". New England Journal of Medicine. 369 (2): 111–121. doi:10.1056/NEJMoa1300874. PMID 23841729. مؤرشف من الأصل في 03 أبريل 2017. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  9. Adès, L; Guerci, A; Raffoux, E; Sanz, M; Chevallier, P; Lapusan, S; Recher, C; Thomas, X; Rayon, C; Castaigne, S; Tournilhac, O; de Botton, S; Ifrah, N; Cahn JY; Solary E; Gardin, C; Fegeux, N; Bordessoule, D; Ferrant, A; Meyer-Monard, S; Vey, N; Dombret, H; Degos, L; Chevret, S; Fenaux, P; European APL Group (March 2010). "Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: the European APL Group experience". Blood. 115 (9): 1690–1696. doi:10.1182/blood-2009-07-233387. PMID 20018913. مؤرشف من الأصل (PDF) في 8 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  10. Breccia, M; Latagliata, R; Carmosino, I; Cannella, L; Diverio, D; Guarini, A; De Propris, MS; Petti, MC; Avvisati, G; Cimino, G; Mandelli, F; Lo-Coco, F (December 2008). "Clinical and biological features of acute promyelocytic leukemia patients developing retinoic acid syndrome during induction treatment with all-trans retinoic acid and idarubicin". Haematologica. 93 (12): 1918–20. doi:10.3324/haematol.13510. PMID 18945746. مؤرشف من الأصل في 14 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  11. Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. 23 September 2011. مؤرشف من الأصل في 8 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  12. Kotiah, SD (28 October 2013). Anand, J; Braden, CD; Harris, JE (المحرر). "Acute Promyelocytic Leukema Treatment Protocols". Medscape Reference. WebMD. مؤرشف من الأصل في 6 أكتوبر 2017. اطلع عليه بتاريخ 14 يناير 2014. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المحررون (link)
  13. Fenaux, P; Chastang, C; Chevret, S; Sanz, M; Dombret, H; Archimbaud, E; Fey, M; Rayon, C; Huguet, F; Sotto, JJ; Gardin, C; Makhoul, PC; Travade, P; Solary, E; Fegueux, N; Bordessoule, D; Miguel, JS; Link, H; Desablens, B; Stamatoullas, A; Deconinck, E; Maloisel, F; Castaigne, S; Preudhomme, C; Degos, L (August 1999). "A Randomized Comparison of All Transretinoic Acid (ATRA) Followed by Chemotherapy and ATRA Plus Chemotherapy and the Role of Maintenance Therapy in Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia". Blood. 94 (4): 1192–1200. PMID 10438706. مؤرشف من الأصل (PDF) في 8 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  14. Tallman, MS; Andersen, JW; Schiffer, CA; Appelbaum, FR; Feusner, JH; Woods, WG; Ogden, A; Weinstein, H; Shepherd, L; Willman, C; Bloomfield, CD; Rowe, JM; Wiernik, PH (December 2002). "All-transretinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol". Blood. 100 (13): 4298–4302. doi:10.1182/blood-2002-02-0632. PMID 12393590. مؤرشف من الأصل (PDF) في 8 مايو 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  15. Soignet SL, Maslak P, Wang ZG; et al. (November 1998). "Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide". N. Engl. J. Med. 339 (19): 1341–8. doi:10.1056/NEJM199811053391901. PMID 9801394. مؤرشف من الأصل في 14 ديسمبر 2019. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  16. Soignet,Complete Remission After Treatment of APL with Arsenic Trioxide 1998, 1346
  17. Soignet, 1998, 1347
  18. Arsenic Compound Improves Survival in Acute Promyelocytic Leukemia Patients . نسخة محفوظة 27 فبراير 2012 على موقع واي باك مشين.
  19. Miwako, I; Kagechika, H (August 2007). "Tamibarotene". Drugs Today (Barc). 43 (8): 563–568. doi:10.1358/dot.2007.43.8.1072615. PMID 17925887. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  20. Martens, JH; Brinkman, AB; Simmer, F; Francoijs, KJ; Nebbioso, A; Ferrara, F; Altucci, L; Stunnenberg, HG (February 2010). "PML-RARa/RXR Alters the Epigenetic Landscape in Acute Promyelocytic Leukemia" (PDF). Cancer Cell. 17 (2): 173–185. doi:10.1016/j.ccr.2009.12.042. PMID 20159609. مؤرشف من الأصل (PDF) في 15 مارس 2013. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة); تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  21. Leiva, M; Moretti, S; Soilihi, H; Pallavicini, I; Peres, L; Mercurio, C; Dal Zuffo, R; Minucci, S; de Thé, H (July 2012). "Valproic acid induces differentiation and transient tumor regression, but spares leukemia-initiating activity in mouse models of APL". Leukemia. 26 (7): 1630–1637. doi:10.1038/leu.2012.39. PMID 22333881. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  22. "Histone deacetylase inhibitors induce remission in transgenic models of therapy-resistant acute promyelocytic leukemia" (PDF). He, LZ; Tolentino, T; Grayson, P; Zhong, S; Warrell, RP Jr; Rifkind, RA; Marks, PA; Richon, VM; Pandolfi, PP. 108 (9): 1321–1330. doi:10.1172/JCI11537. PMC 209432. PMID 11696577. مؤرشف من الأصل (PDF) في 9 يناير 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  23. The effect of aqueous cinnamon extract on the apoptotic process in acute myeloid leukemia HL-60 cells نسخة محفوظة 9 يناير 2020 على موقع واي باك مشين.
  24. Schiffer, CA; Stone, RM (2000). "Chapter 124: Acute Myeloid Leukemia in Adults". In Bast, RC; Kufe, DW; Pollock, RE (المحرر). Holland-Frei Cancer Medicine (الطبعة 5th). Hamilton, ON: BC Decker. مؤرشف من الأصل في 9 يناير 2020. اطلع عليه بتاريخ 15 يناير 2014. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  25. Douer, D; Santillana, S; Ramezani, L; Samanez, C; Slovak, ML; Lee, MS; Watkins, K; Williams, T; Vallejos, C (August 2003). "Acute promyelocytic leukaemia in patients originating in Latin America and is associated with an increased frequency of the bcr1 subtype of the PML/RARalpha fusion gene". British Journal of Haematology. 122 (4): 563–70. doi:10.1046/j.1365-2141.2003.04480.x. PMID 12899711. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  26. Ravandi, F (April 2011). "Therapy-related acute promyelocytic leukemia" (PDF). Haematologica. 96 (4): 493–495. doi:10.3324/haematol.2011.041970. PMC 3069223. PMID 21454880. مؤرشف من الأصل (PDF) في 9 يناير 2020. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)
  27. Elliott, MA; Letendre, L; Tefferi, A; Hogan, WJ; Hook, C; Kaufmann, SH; Pruthi, RK; Pardanani, A; Begna, KH; Ashrani, AA; Wolanskyj, AP; Al-Kali, A; Litzow, MR (March 2012). "Therapy-related acute promyelocytic leukemia: observations relating to APL pathogenesis and therapy". European Journal of Haematology. 88 (3): 237–243. doi:10.1111/j.1600-0609.2011.01727.x. PMID 22023492. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  28. Rashidi, A; Fisher, SI (2013). "Therapy-related acute promyelocytic leukemia: a systematic review". Medical Oncology. 30 (3): 625. doi:10.1007/s12032-013-0625-5. PMID 23771799. الوسيط |CitationClass= تم تجاهله (مساعدة)صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)

    روابط خارجية


    إخلاء مسؤولية طبية
    • بوابة طب
    This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.